免疫治療的誕生讓人類看到了“戰勝癌症”的曙光。
無論是科學家還是醫生，都希望能最大限度的調動患者自身的腫瘤浸潤性T細胞（CD8+，殺傷性T細胞）的抗癌能力。
免疫檢查點抑制劑是目前比較有效的武器[1]。在一些特定類型的腫瘤中，如腫瘤突變負荷高等，PD-1抗體和PD-L1抗體發揮了很好的抗癌效果[2，3]，在有些腫瘤中它們又顯得很無力[4]。
對於這種現象，很多科學家認為，腫瘤對殺傷T細胞的免疫抑制通路可能有很多條，於是尋找新的免疫抑制機制[5]，以及將免疫治療藥物聯合使用，讓腫瘤內殺傷性T細胞表現出更高的抗癌活性[6]。
當大多數人圍著PD-1/PD-L1通路，或者去尋找類似的通路的時候，他們都預設了一個前提，那就是：如果腫瘤裡面有浸潤T細胞（熱腫瘤），只要我們能想辦法最大限度地激活腫瘤浸潤T細胞，就能阻擋腫瘤前進的腳步。
果真如此嗎？
近年來，有一小部分科學家在思考這樣一個問題：腫瘤浸潤T細胞真的能識別它周遭的癌細胞嗎？
我們可能正在為腫瘤裡充滿了浸潤T細胞感到欣喜，但實際上那些T細胞可能對你用的免疫藥物愛理不理。
我們顯然高估了腫瘤浸潤T細胞。
更讓人擔心的還在後頭。
就在今天，荷蘭癌症研究所（NKI）的Ton N. Schumacher團隊在著名期刊《自然醫學》發文稱[8]，他們搭建了一個分析腫瘤浸潤T細胞能否識別周遭癌細胞的平臺，可以準確分析腫瘤中的殺傷T細胞是否有抗癌的潛力。
從他們在腸癌和卵巢癌腫瘤中獲得的數據來看，大約只有10%的腫瘤浸潤T細胞有識別周遭癌細胞的能力，其他的都是旁觀者T細胞。更有甚者，他們在兩名患者的腫瘤組織樣本中沒有檢測到能識別癌細胞的殺傷性T細胞，儘管這兩份組織樣本中也充滿了浸潤性T細胞。
Ton N. Schumacher
近年來，隨著免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑治療的興起，人們對腫瘤的分類有了新看法。簡而言之，我們把腫瘤中浸潤T細胞較多的腫瘤叫做“熱腫瘤”，把浸潤T細胞較少，甚至沒有的叫“冷腫瘤”。
很顯然，熱腫瘤對免疫治療的響應應該更好，冷腫瘤則相反。
2017年認為的冷熱腫瘤的特點[15]
其實，Schumacher早就懷疑這種粗獷的分類方法不太靠譜了。後來SIgN團隊的那個研究也證明他所料不假。
不過，與SIgN團隊的研究相比，Schumacher團隊設計的那個平臺，有更廣泛的適用性。我們且來一起看看他們是如何做這個研究的。
其實Schumacher的思路倒是很簡單。
既然浸潤T細胞通過T細胞受體（TCR）識別癌細胞，那乾脆就分析腫瘤裡面都有哪些TCR，把它們找到，然後驗證他們的功能。
在正式的研究開始之前，為了證實這個平臺的可靠性。研究人員首先找了50個從黑色素瘤組織裡面分離出來的殺傷性T細胞，這些T細胞已經確定是可以識別癌細胞的。然後他們分別給這50個T細胞做了單細胞TCR測序，攏共找到了13個特異的TCR。
緊接著，他們將這些TCR的基因序列通過載體分別轉到另一個特殊的T細胞中，隨後把這些轉基因T細胞與癌細胞共培養，發現其中12個TCR可以識別癌細胞，並把T細胞激活。
如此看來，Schumacher這個思路是真不賴~
Schumacher團隊開發的技術流程圖
技術平臺的可靠性被驗證完之後，他們選擇了高級別漿液性卵巢癌（OVC）和微衛星穩定結直腸癌作為研究對象。雖然這兩個癌症對PD-1抗體和PD-L1抗體的響應率非常低[3，4]，但T細胞浸潤也算是它們預後好的標誌物[9，10]，只是效果也沒那麼理想。
在高級別漿液性卵巢癌中，研究人員通過上面的方法，從分離出的浸潤T細胞中找出所有的TCR。隨後，他們將其中的20個TCR做了表達，結果發現只有1個（5%）TCR能識別癌細胞並激活T細胞。而且他們在這些TCR中發現了3個能識別EB病毒，證明病毒特異性旁觀者T細胞浸潤到這種類型的卵巢癌組織中。
在剩餘的1個卵巢癌患者的樣本和2個腸癌患者的腫瘤樣本中，除了一名腸癌患者的腫瘤樣本可用性有限，沒有分析外；研究人員在另外兩個患者的腫瘤浸潤T細胞中沒有發現識別癌細胞的TCR。
免疫檢查點抑制劑不能奈何這兩種癌症的原因一下子就明瞭了。
根據以上研究結果，Schumacher建議：
我們以後不能簡單粗暴的以腫瘤中浸潤T細胞的數量多寡來區分腫瘤的“冷”“熱”，更應該擦亮雙眼，把那些“濃眉大眼”的浸潤T細胞看清楚，看看他們的TCR到底能不能識別腫瘤。
Schumacher等認為腫瘤的冷熱應該這樣劃分
至於這些沒有能力識別周遭腫瘤細胞的殺傷性T細胞聚集在腫瘤裡面有何圖謀，目前還沒有人知道確切的答案。
不過之前的研究表明[7，11]，那些特異性識別EB病毒和鉅細胞病毒的T細胞確實是旁觀者，
它們可能就是為了病毒而來的。還有一部分旁觀者T細胞可能是之前就存在於腫瘤內，由於腫瘤細胞的進化，這些T細胞的TCR成了過去式，也就成了旁觀者細胞[12-14]。研究人員表示，在後面的研究中，他們會在更大的患者群體中研究他們發現的這個現象，看看在不同的腫瘤類型之間殺傷性T細胞的這種特徵是否存在差異。他們希望這些研究成果可以用來解釋：為什麼明明在患者的腫瘤組織裡面檢測到浸潤性T細胞了，很多患者還是對靶向PD-1/PD-L1通路的抗體藥物治療不響應。
而且這個研究還暗示，增加腫瘤浸潤T細胞表面TCR覆蓋的範圍，有可能會增強免疫檢查點抑制劑的治療效果。
腫瘤組織中的旁觀者T細胞，進入腫瘤所為何來？尤其是病毒特異性的~
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[1].Sharma P, Allison J P. The future of immune checkpoint therapy[J]. Science, 2015, 348(6230): 56-61. DOI：10.1126/science.aaa8172
[2].Hellmann M D, Ciuleanu T, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2093-2104. DOI：10.1056/NEJMoa1801946
[3].Le D T, Uram J N, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency[J]. The New England Journal of Medicine, 2015, 372(26): 2509-2520. DOI：10.1056/NEJMoa1500596
[4].Brahmer J R, Tykodi S S, Chow L Q, et al. Safety and Activity of Anti–PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2012, 366(26): 2455-2465. DOI：10.1056/NEJMoa1200694
[5].André P, Denis C, Soulas C, et al. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotes anti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells[J]. Cell, 2018. DOI：10.1016/j.cell.2018.10.014
[6].Chen D S, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point[J]. Nature, 2017, 541(7637): 321-330. DOI：10.1038/nature21349
[7].Simoni Y, Becht E, Fehlings M G, et al. Bystander CD8+ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates.[J]. Nature, 2018, 557(7706): 575-579. DOI：10.1038/s41586-018-0130-2
[8].Wouter Scheper, Sander Kelderman, et al. Low and variable tumor reactivity of the intratumoral TCR repertoire in human cancers.[J]. Nature Medicine, 2018. DOI：10.1038/s41591-018-0266-5
[9].Galon J, Costes A, Sanchezcabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome[J]. Science, 2006, 313(5795): 1960-1964. DOI：10.1126/science.1129139
[10].Zhang L, Conejogarcia J R, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer.[J]. The New England Journal of Medicine, 2003, 348(3): 203-213. DOI：10.1056/NEJMoa020177
[11].Kvistborg P, Shu C J, Heemskerk B, et al. TIL therapy broadens the tumor-reactive CD8+ T cell compartment in melanoma patients[J]. OncoImmunology, 2012, 1(4): 409-418. DOI：10.4161/onci.18851
[12].Matsushita H, Vesely M D, Koboldt D C, et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting[J]. Nature, 2012, 482(7385): 400-404. DOI：10.1038/nature10755
[13].Verdegaal E M, De Miranda N F, Visser M, et al. Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions[J]. Nature, 2016, 536(7614): 91-95. DOI：10.1038/nature18945
[14].Mcgranahan N, Rosenthal R, Hiley C T, et al. Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution[J]. Cell, 2017, 171(6): 1259-1271. DOI：10.1016/j.cell.2017.10.001
[15].Nagarsheth N, Wicha M S, Zou W, et al. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2017, 17(9): 559-572. DOI：10.1038/nri.2017.49
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本文作者 | BioTalker
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