生物有效劑量(BED)概念在放射外科治療計劃中的作用

《Physica Medica》雜誌 2015年9月[31(6):627-633.] 刊載Millar WT , Hopewell JW , Paddick I , Lindquist C , Nordströn H , Lidberg P , Gårding J 撰寫的《生物有效劑量(BED)概念在放射外科治療計劃中的作用。 The role of the concept of biologically effective dose (BED) in treatment planning in radiosurgery.》(doi: 0.1016/j.ejmp.2015.04.008.)

即使是使用相同的處方劑量，由於所使用的準直器大小不同、使用的等中心點數目/開啟射束數目/角度大小和每次照射靶點的間隔時間不同，造成放射外科(RS)治療時間上的差異。生物有效劑量(BED)的概念，結合快速和緩慢的組織成分的修復過程，被用來顯示這些變量可能對伽瑪刀治療前庭神經鞘瘤患者的影響。選擇2例患者採用B型伽瑪刀治療的方案，代表最廣泛的治療變量範圍;3個和13個等中心點，總治療時長25.4和129.6 分鐘，處方劑量14Gy。相比之下,3例採用Perfexion(®)伽瑪刀治療。等中心點數目11 - 18個，治療時長35.7 -74.4分鐘，處方劑量13Gy。儘管較高和較低的生物有效劑量值與處方等劑量區域相關，在B型伽瑪刀治療的治療時長較長的方案中，14Gy的等劑量與α/β值為2.47的生物有效劑量(BED)58 Gy匹配，而治療時長較短的治療方案的生物有效劑量值為85 Gy（α/β值為2.47）。生物有效劑量體積直方圖顯示,在總治療時長較長的計劃中，85 Gy（α/β值為2.47）只覆蓋了約65%的靶區。3例使用Perfexion(®)伽瑪刀治療的，所對應的生物有效劑量值（α/β值為2.47）,分別為59.5，68.5，和71.5Gy。作者結論中認為，考慮到亞致死損傷修復 （the repair of sublethal damage），報告總治療時長對計算生物有效劑量的重要性，以反映所應用的總物理劑量（total physical dose）的生物學有效性（biological effectiveness）。

重點

•放射外科是放射治療/放射腫瘤學的一個重要的新發展。

•放射外科治療計劃目前忽略了亞致死損傷修復的相關時間。

•使用雙指數修復模型（bi-exponential repair model）重新評估伽瑪刀劑量計劃的物理學。

•使用相同物理劑量進行治療的患者在生物有效劑量上會差異顯著。

•應報告總治療時長（Overall treatment time），以更好地預測所輻射的總物理劑量(total physical dose delivered)的生物學有效性(biological effectiveness)。

在目前放射外科(RS)的臨床實踐中，治療通常是用等表面(iso-surface) 的總物理劑量來定義的，該等表面的組成是儘可能接近於總體腫瘤體積(GTV)。舉個例子，使用伽瑪刀，一個標準的方法是指總定物理治療劑量為50%等劑量線，沒有邊界 （with no margin）。因此，處方劑量就是正常組織受照的最大劑量和腫瘤組織受照的最小劑量。在上述情況下，反映在劑量體積直方圖(DVH)中，腫瘤的峰值劑量將是處方劑量的兩倍。隨著劑量優化方法的引入，為使處方等劑量線與總體腫瘤體積（GTV）的適形性最大化，併為使靶區外的劑量梯度最大化，處方等劑量線可以作出變化。因此，按所給定的處方劑量，不同治療方案之間儘管靶區周邊梯度可能更一致，但最大劑量會有所不同，。

放射外科治療中，每次治療時所規定的總物理劑量歷來被稱為單次劑量暴露（a single dose exposure）。然而，正如前面所指出的，伽瑪刀所使用的多個等中心點進行治療，情況並非如此。該劑量實際上是在不同時間間隔的多次暴露中產生的。這或多或少也適用於其他放射外科技術。使用伽瑪刀，所使用的等中心點的數目反映覆蓋病灶所需計劃的複雜性，儘管在需手動更換準直器時會受到實際限制。隨著(Perfexion®型伽瑪刀等)更多的自動化技術,治療同樣大小的病變，等中心點的數目會增加，以使適形性最大化,從而會影響總治療時長。然而，鈷-60源的活性隨時間衰減（the time-related decay in the activity of the Cobalt-60 sources）也會對特定治療的總治療時長產生潛在的顯著影響。總治療時長應該包括治療中的任何間隔 （gaps in treatment ）時間，而不僅僅是輻射照射（beam-on）的時間。單個等中心點代表B型伽瑪刀的201個獨立的鈷- 60源和Perfexion®伽瑪刀的192個鈷源的聚焦點,儘管單個鈷源、或準直器的組塊(扇區)可以被阻擋,以減少重要結構的受照劑量。

目前，在治療計劃中沒有考慮到總體治療時長的變化。然而，即使從早期的細胞生存研究中就瞭解到，使用較低的劑量率會延長輻射劑量所需時間，從而導致生物學有效性的喪失。人們關注到，在引入調強放射治療(IMRT)後，當按常規的2Gy分割會比常規放射治療延長超出幾分鐘後。隨著輻射暴露時間從幾分鐘逐漸增加到1小時， 2Gy的劑量逐漸失去效應，導致克隆細胞存活率增加。同樣，就正常的組織的毒性效應而言，延長劑量已被發現與毒性效應發生率降低有關。例如,在研究中給予豬10釐米長度的脊髓均勻輻照,用30分鐘單劑量受照25 Gy會導致放射射性脊髓損傷的發生率達100%;而140分鐘受照同樣的劑量在卻不會導致1例放射性脊髓損傷(Hopewell,未發表的數據)。

此外，針對某一特定病人，在不同的等中心點局部區域的劑量有差異，各部分劑量匯聚產生某一特定的總物理劑量。例如，在給定的物理劑量等表面上的單個體積元（voxel），由於等中心點使用的準直器和幾何方向不同，劑量率會發生變化。這些因素對處方給體積元的總物理劑量的生物學有效性有影響。對於某個體模，總劑量的大部分將來自於單個的等中心點，而用於治療的其他等中心點的所起作用相對較小。在另一個解剖位置，在相同的總物理等表面上，不同等中心點的相對劑量所起作用可能更加均衡一致。在照射不同體積元的實際劑量方案中，這種變化會根據線性二次方程(LQ)模型，總在一個給定的總輻射劑量的生物有效性中,生物有效性與每個等中心點的劑量和劑量的平方(考慮到劑量率)的總合相關，在同一物理等劑量平面影響所設定總的物理劑量的生物有效性,正如前面所提到的與放射外科有關。來自單個等中心點的最大劑量形成的體積元具有最高的生物有效劑量(BED)。根據一個設定物理劑量的治療計劃，在單一物理等劑量表面，正常組織的生物有效劑量可能會有約15%的不同。

本文將探討生物有效劑量概念在放射外科治療計劃中的作用，因為目前不同治療計劃之間的巨大差異並不能從本質上說明任何處方劑量可能的生物學有效性。尤其不同型號的伽瑪刀在輻照過程中間隔時間對總的治療時長的影響相差很大，比如B型伽瑪刀的間隔時間大約影響50%的總治療時長，而Perfexion®型伽瑪刀只有2 - 3%的影響。2例B型伽瑪刀治療前庭神經鞘瘤的方案，在複雜性和治療時間方面都代表了光譜的兩端，均採用物理處方劑量為14Gy按50%的等劑量線治療。這2例與3例使用Perfexion®伽瑪刀治療的進行比較。後面一組患者接受的處方劑量為13Gy，等劑量線水平略有不同，但總的治療時長與前兩例患者治療時長相同。根據磁共振成像上等劑量線/等生物有效劑量表面，以及劑量體積直方圖DVH與生物有效劑量體積直方圖(BEDVH)作比較，對物理治療方案及其相關生物有效劑量方案進行比較。研究的目的是更好地理解生物有效劑量值的範圍和影響因素,從而設計出恰當的回顧性研究,以使與腫瘤效應/正常組織併發症可能發生率相關的生物有有效劑量，可供伽瑪刀或其他形式的放射外科的設計使用。

患者人群

從使用B型伽瑪刀治療的26例前庭神經鞘瘤患者中選取2例包括在早期的研究中。2例均按處方治療劑量14Gy，50%物理等劑量線質量。第一例患者的治療方案中使用3個等中心點，總的治療時長25.4 分鐘 (6 分鐘, 13.4分鐘，2個間隔)；第二例患者使用13個等中心點(12個間隔，每個間隔6分鐘，57.6分鐘的射線照射時間)，總的治療時長為129.6分鐘。

將以上2例與3例用新型Perfexion型伽瑪刀治療前庭神經鞘瘤的患者進行比較，後組用處方劑量13Gy治療。這些治療方案表了在倫敦Cromwell伽瑪刀中心所運用的兩種型號伽瑪刀的總的治療時長的最大範圍。表1中列舉了這些病例的特點。 兩個物理劑量分別是B型和Perfexion®型伽瑪刀最常用的病人治療所需劑量。

表1：使用B型伽瑪刀受照處方劑量14 Gy和使用Perfexion®型伽瑪刀受照13 Gy的前庭神經鞘瘤患者的治療

計算生物有效劑量的區域變化

為計算在感興趣的區域各點的處方劑量，如前所述開發出LeksellGammaPlan®的標準研究版本。簡單地說,在這個版本的Leksell GammaPlan®中，可以在覆蓋所選定的感興趣區域的31x31x31的矩陣中的每個體積元提取與每個等中心點相關的劑量率。因為每個等中心點的輻射暴露時間是已知的，從而可以計算每個體積元中的每個等中心點的具體劑量。每個體積元中的每個等中心點的物理劑量之和形成特定體積元的總物理劑量。在31 x31x31的矩陣中，可以使用以下方程計算出每個體積元的生物有效劑量BED:

ϕ（Σ，μ）是一個複雜的函數，修復率參見參考文獻; 劑量率的影響，等中心點內時間（inter-iso-centre Time）和暴露時間（exposure time）是通過這個功能調節的。“μ1”和“μ2”代表兩個亞致死的輻射損傷修復率，與曝光時間延長有關，“c”分隔係數與慢速修復(“μ1”>“μ2”)有關。應該指出的是，兩者之間的絕對分區修復過程μ1和μ2,分別是1.0 /[1+c]和c / [1+c}。總劑量DT是通過治療將不同劑量總和輻射到特定的體積元，由“n”個等中心點輻照,“di”(i=1,n)是“n”個不同的等中心點各自所提供的輻射劑量。這個模型的推導和ϕ（Σ，μ）的定義可以在其他地方找到。大鼠脊髓實驗中，使用不同劑量率單劑量輻照推導出本分析中使用的正常中樞神經系統組織的修復動力學參數值。修復亞致死輻照損傷的半修復時間為0.19 小時 (ln2/ μ1)和2.16 小時(ln2 / μ2);分隔係數為“c ”(0.98)，相關的α/β值為2.47 Gy。類似的α / β值和修復的半修復時間（half-times for repair）已經從使用常規分割放射治療的研究中得到，兩者都有完整或不完整的分割間歇內的修復間隔（half-times for repair），或低和極低的劑量率已經在別的文獻中詳細討論過。應該特別指出的是，這些修復過程被認為是同時起作用，導致複合性的組織效應（composite tissue response）。這些值已被採用以供目前使用的研究計算生物有效劑量對正常腦幹的影響;腫瘤的治療會引起正常組織結構的某系壓迫。沒有前庭神經鞘瘤可供比較的放射生物學參數，但對於這種生長緩慢，分化良好的腫瘤，有理由認為可能與正常中樞神經系統組織類似。

31x31x31矩陣的總物理劑量值和生物有效劑量值構建出相對體積直方圖，即，DVHs和BEDVHs。對於DVHs，體積被標準化為適當的物理處方劑量，而對於BEDVH，僅是這些分別使用B型和Perfexion型伽瑪刀受照4Gy或13Gy體積元的生物有效劑量值構建成BEDVH。 生物有效劑量的矩陣還被重新導入到Leksell GammaPlan®的標準研究版本中，這樣生物有效劑量的等量線（BED iso-lines）可以在相同的MR圖像上的等劑量線（iso-dose lines）作比較。

結果

圖1所示。使用B型伽瑪刀按處方劑量14 Gy(±0.02 Gy)，13個等中心點治療的患者生物有效劑量值的頻率分佈，(藍色)。該生物有效劑量值的得等量BED值與13Gy(紅色)和12Gy(±0.02 Gy)(綠色)的生物有效劑量值進行比較。也繪製出處方劑量14Gy，3個等中心點的治療，可用於比較的最具代表性的生物有效劑量值。

在31x31x31矩陣中，接受總物理劑量為14、13、12Gy的輻照體積元的生物有效劑量值的頻數分佈，如圖1所示，13個等中心點(129.6分鐘)。腫瘤體積為6cc。為了得到這個生物有效劑量值分佈，對所評估的物理劑量範圍略微擴大(±0.02 Gy)，以增加體積元的採樣數量。然後將每個物理劑量的生物有效劑量值放置在組距(bins)中，例如50.00-50.99 Gy;51.00-51.99Gy;等等。生物有效劑量的峰值頻數分別為45.5、52.5和58.0 Gy(α / β值為2.47）,總物理等劑量分別為12(綠色)、13(紅色)和14Gy(藍色)。在後續的討論中，將從

這種方法推導出的生物有效劑量會被定義為給定義為“最具代表性”總的物理劑量（the ‘most representative’ of a given total physical dose.。為了簡單起見，只有3個等中心點(25.4分鐘)治療對應的“最具代表性的”生物有效劑量值如圖1所示）。生物有效劑量的範圍為60.3-66.21，

68.37-76.49和76.74-85.29 Gy，所對應的是α / β值為2.47，總物理劑量分別12，13和14Gy。儘管這2例患者均使用了相同的處方總物理劑量14Gy,50%等劑量線，由於生物有效劑量的影響，與其他患者相比，使用13個等中心點治療的患者的受照劑量只相當於約12Gy。

圖2所示 如圖1所示使用B型伽瑪刀(處方劑量為14 Gy，最大劑量28 Gy )治療的2例患者的劑量體積直方圖(實線)。比較兩例患者的生物有效劑量體積直方圖(虛線)。生物有效劑量值為85 Gy2.47，這是最具代表性的用3個等中心點治療的患者中，使用13個等中心點治療的患者14Gy的處方劑量僅約佔病灶的65%。

通過BEDVHs與相應的常規DVHs比較，能進一步說明這兩種治療方法的區別，(圖2)。2例患者常規DVHs與14到18Gy的總劑量相似(相對體積100-55%)，稍加擴展，在高劑量上限28Gy處匯聚。考慮到值用3個等中心點治療患者的所最具代表性的生物有效劑量為85 Gy2.47，上限值270Gy2.47代表28Gy，總物理劑量為14和28Gy，相應算出生物有限劑量軸值。在此基礎上，3個等中心點的患者BEDDVH，與DVH合理地相一致。而為13個等中心點的患者的BEDVH明顯向左移動,14Gy所覆蓋的的體積按85 Gy2.47的生物有效劑量換算僅為約65%的體積被覆蓋(見圖2)。覆蓋範圍上的差異可以進一步用兩種治療方案中總劑量與生物有效劑量等量線的比較在圖像中示意說明(圖3)。

圖3。典型的MRI圖像來自使用B型伽瑪刀治療的兩例前庭神經鞘瘤的中間平面，，3個等中心點(左)或13個等中心點(右)，85 Gy2.47的生物有效劑量等量值與3個等中心點患者的14 Gy處方等劑量線值大體一致。在使用13個等中心點較長時間治療的患者中，這條等生物有效劑量線覆蓋了相當小的14G的y體積比例。在這個病人中，14 Gy的處方等劑量線與58 Gy2.47的生物有效劑量基本一致。

使用Perfexion®伽瑪刀治療的病例研究

(總結見表1中的)3例使用Perfexion®伽瑪刀的患者的生物有效劑量值最能代表的處方劑量13 Gy和較低的12Gy等劑量線，連同這些物理劑量相關的生物有效劑量的範圍評估（見表2）。在這些治療中的處方等劑量在50%的等劑量線上下變動，即病灶內的最高物理劑量峰值在25至27.8Gy之間變化。根據定義，當處方劑量為13Gy時，結果是DVHs相一致，而在較高的劑量時，由於根據等中心點的組合和所選定的處方等劑量的函數變化，不同計劃之間內部劑量梯度的差異而出現不同 (圖4)。繪製出3例相同的Perfexion®伽瑪刀治療的病例的BEDVHs，並與2例B型伽瑪刀治療患者的BEDVHS作比較。Perfexion®伽瑪刀治療病例的BEDVH的在處方劑量為13 Gy時的最長的總的治療時長(69.1分鐘)與B型伽瑪刀病例中總治療時長最長的(14 Gy - 129.6分鐘)相當。Perfexion®伽瑪刀治療的病例的BEDVH 總體治療時長最短的患者與B型伽瑪刀使用14 Gy總治療時長25.4 分鐘相似。所有3例應用Perfexion®伽瑪刀治療的，生物有效劑量≧85Gy2.47所覆蓋的靶區小於100%，在總的治療時長最長的病例中約為~60%的覆蓋。對於這些病例的處方劑量，介於正常的腦幹和腫瘤兩者之間，使用Perfexion®伽瑪刀照射13Gy的物理等劑量與使用B型伽瑪刀照射13Gy之間生物有效劑量值的範圍差別很小。

表2：3例使用Perfexion®伽瑪刀治療的前庭神經鞘瘤患者與處方劑量(13Gy)和12Gy等劑量線有關的生物有效劑量值的變化(給出的最具代表性的和取值範圍)。

圖4。使用Perfexion ®伽瑪刀治療的3例總的治療時長不同，處方劑量13Gy，等劑量線47 - 52%之間的體積直方圖(實線)。相應的生物有效劑量體積直方圖(虛線)，與兩例採用B型伽瑪刀治療的患者的體積直方圖進行比較，後者的處方劑量較高為14Gy(黑線)。儘管處方劑量有所不同，但所有治療的生物有效性在同一範圍內。

在放射外科治療中使用伽瑪刀，按設定的處方劑量射線束輻照時間（the beam-on-time）變化很大。延長的時間主要與治療計劃的複雜性有關，在很大程度上取決於所使用的等中心點數目的增加、扇區/射束阻擋以及治療時鈷-60源的活性。當將等中心點之間的時間間隔添加到射線束輻照時間中，產生總的治療時長，那麼會受到較舊式的B型伽瑪刀的單個等中心點之間的間隔時間的影響。例如，在本研究中，2例所評估的病例所設定的照射時間分別為25.4 分鐘和129.6分鐘，約佔總治療時長的47%和55.5%。這是假設每個等中心點的劑量傳遞之間平均間隔為6分鐘。引入Perfexion®伽瑪刀間隔對總的治療時長的影響明顯減少,本文分析中所選擇的3例，按順序只佔總治療時長的2 - 3%。然而，對於這些患者來說，相同的物理處方劑量在總的治療時長上仍然有很大的差異。儘管總的治療時長存在明顯差異，但目前在治療規劃中並沒有考慮到這點，也未按所給輻射劑量的生物學有效性出現變化而相應調整。這意味著，有一種觀點認為，在放射外科治療的總的治療時長的變化中，不存在修復亞致死輻射損傷。這一結論與體外放射細胞和體內動物實驗中所獲得的放射生物學數據不一致，其中很多都與劑量延長對正常組織併發症發生率的影響有關。使用不同劑量率的連續輻射照射或每天使用兩次或兩次以上劑量照射進行研究，對在不同的不完全修復間隔內的情況進行研究，以獲得與亞致死輻射損傷修復動力學相關的信息，儘管輻射劑量更大。這些研究明確亞致死輻射損傷修復的快速組成部分，半修復時間約為0.2 h，說明亞致死輻射損傷修復是放射外科治療的重要因素。此外，在一項先前未發表的研究中，對豬的脊髓進行均勻照射(Hopewell等，之前未發表的資料)，當劑量以兩種不同的劑量率和因此不同的總的照射時間進行時，有顯著效應差異。算上計劃中的間隔時間，在本實驗研究中的治療方案的總劑量為25 Gy在大約25分鐘或140分鐘輻射,劑量率分別為(0.9和0.2 Gy /分鐘的,（進一步說明參見文圖5)。分別以短與長的總的照射時間,輻射這個劑量，出現放射性脊髓炎的發生率從100%減少到0%。使用不同的劑量率照射低於和高於這兩個劑量,放射性脊髓炎的發病率明顯呈劑量相關性(圖5)。半數有效激浪ED

圖5所示。豬放射性脊髓炎發生率與劑量的相關變化。在照射後7-16周內進展，出現脊髓白質由於選擇性壞死的痕跡。對脊髓以劑量率0.9 Gy/min照射，或以後期的劑量率為0.2 Gy/min照射。包括有5分鐘的對側野的照射間隔，在較長曝露輻射的情況下，以較低的劑量，停止輻照約5分鐘，以使每側治療時檢查照射野的位置。放射性脊髓炎ED50(±SE的發病率按每一個研究劑的計算發病率數據計算。對於較低劑量率的研究，ED50也使用也使用修復參數來比較放射外科病例。

本分析中使用的所有參數，都是通過實驗推導出來的，這些參數均來自於足夠的統計效能的研究，僅涉及相對較大靶體積的單劑量暴露，且劑量率相差很大。像所有實驗導出的參數一樣，它們與不確定性水平相關。例如α/β值為2.47 Gy的95%置信區間是1.50 -3.95 Gy。在這個範圍內,使用不同的α/β值,會改變生物有效劑量的絕對值而但不會影響患者的排列。在之前的研究中，從理論上討論了修復參數變化的影響，其中快速修復部分和慢速修復部分之間的分配係數值對生物有效劑量值的影響最大。還考慮到與B型伽瑪刀有關的等中心點之間間隔期長短改變帶來的影響。生物有效劑量值隨間隔時間延長而下降，即當總的治療時長增加時，間隔期相對延長。Perfexion®伽瑪刀的間隔期非常短,約0.1分鐘,，只佔總的治療時長很短得一小部分。在放射生物學術語中，可以被看作是連續暴露輻射，儘管在治療的病灶體積內的某一特定位置，劑量率會隨治療的暴露輻射而變化。

在一項與三叉神經痛治療相關的放射外科研究中，通常通過單次連續暴露輻射進行治療，使用單個半修復時間的生物有效劑量模型來比較隨鈷-60源的活度下降而劑量延長的治療的生物學有效性。正如之前所討論的，本研究的許多缺點之一在於，劑量率在個體患者的100%等劑量時並沒有被表達，而是作為機器校準的因子，稱為參考劑量率（reference dose-rate），隨著鈷-60源的衰減而降低。這一劑量率不能反映個別患者組織中的實際劑量率，因此不應用來推斷生物學意義上的任何差異。另一個錯誤是選擇了一個長達6.5小時的單次半修復時間來計算生物有效劑量。這個選擇的源頭並非來自原文獻，但看起來該值來自Landuyt等的研究，長的半修復時間可達6.4 小時，而短的半修復時間只有0.25 小時。修復被定義為一個複合雙指數（bi-exponentia）l函數,因此半修復時間不能被分開而必須一起使用,屬於一個未被充分強調的因素。此外,簡單的生物有效劑量模型沒有修復部分參與，,不應被使用在放射外耳的治療方法中,該模型只適用於時間較短的急性暴露輻射，與較短的修復部分和等中心點之間(或分割之間）的時間比較，後者遠遠較較長的半修復時間更長。這樣短的暴露輻射下,與快速半修復時間有關,與單次或多次放射外科治療無關。應當指出如上面所討論的,在適當的條件下適用於輻照協議,一般雙相的（bi-phasic）模型能有效地減少簡單的標準LQ模型。進而，兩種類型的α/β值相同;然而，重要的是在任何分析中使用最合適的公式。

在本分析中使用的B型伽瑪刀治療方案，代表了方案中最大的變化範圍。包括在1999年至2005年期間，倫敦克倫威爾醫院伽瑪刀中心(Cromwell Hospital Gamma Knife Centre)的物理處方劑量為14Gy(，在最短的總體治療時長內，使用的等中心點的數目最少；以及在最長的總的治療時長內使用的等中心點數目最多的病例。因此，85和58 Gy2.47的生物有效劑量值代表了採用該方法治療的患者生物有效劑量和處方劑量的最大變異。由於這些生物有效劑量值也代表正常腦幹受照的最高生物有效劑量值，儘管體積很小，但比較這些生物有效劑量值與通常用於該區域的常規分割放射治療的生物有效劑量值是很有趣的。通常所引用的腦幹和脊髓的耐受劑量為50Gy按25天(每週5次)分割劑量2Gy進行。使用與本分析相同的參數，這相當於一個90.5 Gy2.47生物有效劑量值。在某些放射治療中心，更保守的方法是將腦幹劑量限制在44Gy(22次，分割劑量2Gy)，生物有效劑量為79.5 Gy2.47。使用3個等中心點，受治療的患者在25.4分鐘內獲得85 Gy2.47的生物有效劑量，顯然在通常被認為代表腦幹對傳統放療的耐受性的範圍內。30Gy的總劑量(10次分割劑量3Gy)也被傳統地接受為代表全腦的耐受劑量。這種治療的生物有效劑量為66.4 Gy2.47,因此第二例患者治療處方劑量14 Gy在129.6分鐘(13個等中心點)腦幹受照最大生物有效劑量低於通常全腦受照劑量,即便患者的處方劑量中所謂的“熱點”值超過約65 Gy2.47的生物有效劑量。

在本研究中，假設14 Gy和13 Gy的最大生物有效劑量值分別為93.4和81.4 Gy_2.47。這些值是用基本的BED公式計算的，該公式假定劑量相對於快速的半修復時間在短時間內輻照，因此在治療中不考慮亞致死輻射損傷的修復。這種假設顯然不適用於單次或多次放射外科治療。因此，在理由BED方程式將單療程治療所獲得的經驗轉化為多療程治療時，不應使用基本BED方程來估計等效劑量。

對這些緩慢增長的腫瘤，基於合理的假設，認為修復參數類似於正常的中樞神經系統，腫瘤患者在129.6分鐘裡接受更為複雜的治療，所得到的生物有效劑量低於病人接受簡單3 個等中心點的治療。使用生物有效劑量85 Gy2.47作為參考值，在更復雜的計劃中只有約60%的腫瘤體積受照到較高的生物有效劑量。

3例患者應用Perfexion®伽瑪刀的治療方案,受照13 Gy的處方劑量。這些是Cromwell醫院伽瑪刀中心2009年至2013年提供的治療方法的典型病例。儘管使用了較低的處方劑量13Gy，但對正常腦幹的最大生物有效劑量值的範圍仍然在2例使用B型伽瑪刀治療患者所發現的相應範圍內，而這2例的處方劑量比前3例患者高7.7%(14Gy)。然而,不應該假定使用Perfexion®伽瑪刀輻射的總物理劑量將持續生物學意義上高於使用B型伽瑪刀所輻射的劑量。例如，由於與總的治療時長相關的射束開啟時間和關閉時間之間的關係存在差異，使用B型伽瑪刀治療的更大隊列研究組中患者的生物有效劑量值的範圍也存在類似的重疊。對應處方劑量13 Gy，總治療時長在54.55分鐘(3 個等中心點)和124.25分鐘(8 個等中心點）之間變化；以及12 Gy，總治療時長29.5分鐘(2個等中心點)和50.47分鐘(5 個等中心點)之間變化，的最具代表性的生物有效劑量值在60到70之間。這意味著，就像在放射外科治療中經常發生的那樣，當總的治療時長髮生變化時，在患者之間，甚至在使用相同的等劑量線的同一患者中，使用物理輻射劑量的治療計劃的概念並不一定能反映出所接受的治療的生物學有效性。

目前GammaPlan的標準研究版本不允許使用選定的處方生物有效劑量值來進行靶區適形的治療計劃，而只允許對個體的體積元進行回顧性計算。已經清楚地說過，生物有效劑量的值涉及總治療時長和劑量/劑量率方案的函運算數，包括等中心點的數目和治療輻照時的間隔。雖然假設最大生物有效劑量值與總的物理劑量有關，但這是基於這樣的假設，即總劑量在較短的時間內輻射，相對於快速的半修復時間。由於與不同治療方案有關的其他變量，不同物理處方劑量的實際計劃與同一生物有效劑量有關。所以，會由此產生生物有效劑量等量線，以支持治療規劃。這需要從GammaPlan©,提取的運算矩陣中每個體積元的劑量率歷史信息以及相關生物有效劑量模型的特點中的放射生物參數(修復時間和腫瘤和危及器官的α/β值）。這些中樞神經系統(CNS)組織的參數值已經得到了很好的證實，可能同樣適用於部分(如果不是全部的）腦腫瘤。根據等生物有效劑量進行劑量計劃將與根據總處方物理等劑量進行計劃類似，但不包括利用絕對處方生物有效劑量值進行生物有效劑量計劃，所以總物理劑量輻射將根據不同的計劃複雜性充分地覆蓋靶區，以及鈷- 60活度衰減相關的時間來進行。等生物有效劑量線的高度適形，成為一個目標，同時生物有效劑量也會急劇下降，以保護正常組織和危及器官。對於經驗豐富的劑量幾哈人員，手工進行生物有效劑量計劃是可行的，但創建一個優化工具可以簡化具有幾個相互衝突目標的複雜計劃的創建，並且對於治療計劃初學者來說是一個有用的工具。

在放射外科治療中，顯著變化的總治療時長（the overall treatment time ）對所給定的處方劑量所可能產生的生物有效性有很大影響的。所給定的物理處方劑量的生物有效性會隨著總治療時長的增加而下降，損失的有效性與在延長的受造時間中（over more extended periods of exposure）的亞致死性放射性損傷的修復（the repair of sublethal radiation-induced damage）有關。這些發現提供了關於生物有效劑量(BED)如何隨患者不同治療參數的顯著變化而變化的重要的新的信息。這些信息強烈支持這樣一種觀點，即總治療時長可能是與治療計劃的生物有效劑量相關的不同變量中最重要的一個。這些信息將有助於設計一個全面的回顧性研究，以比較生物有效劑量與放射外科的治療效果和/或併發症概率的關係。

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