生物有效剂量(BED)概念在放射外科治疗计划中的作用

《Physica Medica》杂志 2015年9月[31(6):627-633.] 刊载Millar WT , Hopewell JW , Paddick I , Lindquist C , Nordströn H , Lidberg P , Gårding J 撰写的《生物有效剂量(BED)概念在放射外科治疗计划中的作用。 The role of the concept of biologically effective dose (BED) in treatment planning in radiosurgery.》(doi: 0.1016/j.ejmp.2015.04.008.)

即使是使用相同的处方剂量，由于所使用的准直器大小不同、使用的等中心点数目/开启射束数目/角度大小和每次照射靶点的间隔时间不同，造成放射外科(RS)治疗时间上的差异。生物有效剂量(BED)的概念，结合快速和缓慢的组织成分的修复过程，被用来显示这些变量可能对伽玛刀治疗前庭神经鞘瘤患者的影响。选择2例患者采用B型伽玛刀治疗的方案，代表最广泛的治疗变量范围;3个和13个等中心点，总治疗时长25.4和129.6 分钟，处方剂量14Gy。相比之下,3例采用Perfexion(®)伽玛刀治疗。等中心点数目11 - 18个，治疗时长35.7 -74.4分钟，处方剂量13Gy。尽管较高和较低的生物有效剂量值与处方等剂量区域相关，在B型伽玛刀治疗的治疗时长较长的方案中，14Gy的等剂量与α/β值为2.47的生物有效剂量(BED)58 Gy匹配，而治疗时长较短的治疗方案的生物有效剂量值为85 Gy（α/β值为2.47）。生物有效剂量体积直方图显示,在总治疗时长较长的计划中，85 Gy（α/β值为2.47）只覆盖了约65%的靶区。3例使用Perfexion(®)伽玛刀治疗的，所对应的生物有效剂量值（α/β值为2.47）,分别为59.5，68.5，和71.5Gy。作者结论中认为，考虑到亚致死损伤修复 （the repair of sublethal damage），报告总治疗时长对计算生物有效剂量的重要性，以反映所应用的总物理剂量（total physical dose）的生物学有效性（biological effectiveness）。

重点

•放射外科是放射治疗/放射肿瘤学的一个重要的新发展。

•放射外科治疗计划目前忽略了亚致死损伤修复的相关时间。

•使用双指数修复模型（bi-exponential repair model）重新评估伽玛刀剂量计划的物理学。

•使用相同物理剂量进行治疗的患者在生物有效剂量上会差异显著。

•应报告总治疗时长（Overall treatment time），以更好地预测所辐射的总物理剂量(total physical dose delivered)的生物学有效性(biological effectiveness)。

在目前放射外科(RS)的临床实践中，治疗通常是用等表面(iso-surface) 的总物理剂量来定义的，该等表面的组成是尽可能接近于总体肿瘤体积(GTV)。举个例子，使用伽玛刀，一个标准的方法是指总定物理治疗剂量为50%等剂量线，没有边界 （with no margin）。因此，处方剂量就是正常组织受照的最大剂量和肿瘤组织受照的最小剂量。在上述情况下，反映在剂量体积直方图(DVH)中，肿瘤的峰值剂量将是处方剂量的两倍。随着剂量优化方法的引入，为使处方等剂量线与总体肿瘤体积（GTV）的适形性最大化，并为使靶区外的剂量梯度最大化，处方等剂量线可以作出变化。因此，按所给定的处方剂量，不同治疗方案之间尽管靶区周边梯度可能更一致，但最大剂量会有所不同，。

放射外科治疗中，每次治疗时所规定的总物理剂量历来被称为单次剂量暴露（a single dose exposure）。然而，正如前面所指出的，伽玛刀所使用的多个等中心点进行治疗，情况并非如此。该剂量实际上是在不同时间间隔的多次暴露中产生的。这或多或少也适用于其他放射外科技术。使用伽玛刀，所使用的等中心点的数目反映覆盖病灶所需计划的复杂性，尽管在需手动更换准直器时会受到实际限制。随着(Perfexion®型伽玛刀等)更多的自动化技术,治疗同样大小的病变，等中心点的数目会增加，以使适形性最大化,从而会影响总治疗时长。然而，钴-60源的活性随时间衰减（the time-related decay in the activity of the Cobalt-60 sources）也会对特定治疗的总治疗时长产生潜在的显著影响。总治疗时长应该包括治疗中的任何间隔 （gaps in treatment ）时间，而不仅仅是辐射照射（beam-on）的时间。单个等中心点代表B型伽玛刀的201个独立的钴- 60源和Perfexion®伽玛刀的192个钴源的聚焦点,尽管单个钴源、或准直器的组块(扇区)可以被阻挡,以减少重要结构的受照剂量。

目前，在治疗计划中没有考虑到总体治疗时长的变化。然而，即使从早期的细胞生存研究中就了解到，使用较低的剂量率会延长辐射剂量所需时间，从而导致生物学有效性的丧失。人们关注到，在引入调强放射治疗(IMRT)后，当按常规的2Gy分割会比常规放射治疗延长超出几分钟后。随着辐射暴露时间从几分钟逐渐增加到1小时， 2Gy的剂量逐渐失去效应，导致克隆细胞存活率增加。同样，就正常的组织的毒性效应而言，延长剂量已被发现与毒性效应发生率降低有关。例如,在研究中给予猪10厘米长度的脊髓均匀辐照,用30分钟单剂量受照25 Gy会导致放射射性脊髓损伤的发生率达100%;而140分钟受照同样的剂量在却不会导致1例放射性脊髓损伤(Hopewell,未发表的数据)。

此外，针对某一特定病人，在不同的等中心点局部区域的剂量有差异，各部分剂量汇聚产生某一特定的总物理剂量。例如，在给定的物理剂量等表面上的单个体积元（voxel），由于等中心点使用的准直器和几何方向不同，剂量率会发生变化。这些因素对处方给体积元的总物理剂量的生物学有效性有影响。对于某个体模，总剂量的大部分将来自于单个的等中心点，而用于治疗的其他等中心点的所起作用相对较小。在另一个解剖位置，在相同的总物理等表面上，不同等中心点的相对剂量所起作用可能更加均衡一致。在照射不同体积元的实际剂量方案中，这种变化会根据线性二次方程(LQ)模型，总在一个给定的总辐射剂量的生物有效性中,生物有效性与每个等中心点的剂量和剂量的平方(考虑到剂量率)的总合相关，在同一物理等剂量平面影响所设定总的物理剂量的生物有效性,正如前面所提到的与放射外科有关。来自单个等中心点的最大剂量形成的体积元具有最高的生物有效剂量(BED)。根据一个设定物理剂量的治疗计划，在单一物理等剂量表面，正常组织的生物有效剂量可能会有约15%的不同。

本文将探讨生物有效剂量概念在放射外科治疗计划中的作用，因为目前不同治疗计划之间的巨大差异并不能从本质上说明任何处方剂量可能的生物学有效性。尤其不同型号的伽玛刀在辐照过程中间隔时间对总的治疗时长的影响相差很大，比如B型伽玛刀的间隔时间大约影响50%的总治疗时长，而Perfexion®型伽玛刀只有2 - 3%的影响。2例B型伽玛刀治疗前庭神经鞘瘤的方案，在复杂性和治疗时间方面都代表了光谱的两端，均采用物理处方剂量为14Gy按50%的等剂量线治疗。这2例与3例使用Perfexion®伽玛刀治疗的进行比较。后面一组患者接受的处方剂量为13Gy，等剂量线水平略有不同，但总的治疗时长与前两例患者治疗时长相同。根据磁共振成像上等剂量线/等生物有效剂量表面，以及剂量体积直方图DVH与生物有效剂量体积直方图(BEDVH)作比较，对物理治疗方案及其相关生物有效剂量方案进行比较。研究的目的是更好地理解生物有效剂量值的范围和影响因素,从而设计出恰当的回顾性研究,以使与肿瘤效应/正常组织并发症可能发生率相关的生物有有效剂量，可供伽玛刀或其他形式的放射外科的设计使用。

患者人群

从使用B型伽玛刀治疗的26例前庭神经鞘瘤患者中选取2例包括在早期的研究中。2例均按处方治疗剂量14Gy，50%物理等剂量线质量。第一例患者的治疗方案中使用3个等中心点，总的治疗时长25.4 分钟 (6 分钟, 13.4分钟，2个间隔)；第二例患者使用13个等中心点(12个间隔，每个间隔6分钟，57.6分钟的射线照射时间)，总的治疗时长为129.6分钟。

将以上2例与3例用新型Perfexion型伽玛刀治疗前庭神经鞘瘤的患者进行比较，后组用处方剂量13Gy治疗。这些治疗方案表了在伦敦Cromwell伽玛刀中心所运用的两种型号伽玛刀的总的治疗时长的最大范围。表1中列举了这些病例的特点。 两个物理剂量分别是B型和Perfexion®型伽玛刀最常用的病人治疗所需剂量。

表1：使用B型伽玛刀受照处方剂量14 Gy和使用Perfexion®型伽玛刀受照13 Gy的前庭神经鞘瘤患者的治疗

计算生物有效剂量的区域变化

为计算在感兴趣的区域各点的处方剂量，如前所述开发出LeksellGammaPlan®的标准研究版本。简单地说,在这个版本的Leksell GammaPlan®中，可以在覆盖所选定的感兴趣区域的31x31x31的矩阵中的每个体积元提取与每个等中心点相关的剂量率。因为每个等中心点的辐射暴露时间是已知的，从而可以计算每个体积元中的每个等中心点的具体剂量。每个体积元中的每个等中心点的物理剂量之和形成特定体积元的总物理剂量。在31 x31x31的矩阵中，可以使用以下方程计算出每个体积元的生物有效剂量BED:

ϕ（Σ，μ）是一个复杂的函数，修复率参见参考文献; 剂量率的影响，等中心点内时间（inter-iso-centre Time）和暴露时间（exposure time）是通过这个功能调节的。“μ1”和“μ2”代表两个亚致死的辐射损伤修复率，与曝光时间延长有关，“c”分隔系数与慢速修复(“μ1”>“μ2”)有关。应该指出的是，两者之间的绝对分区修复过程μ1和μ2,分别是1.0 /[1+c]和c / [1+c}。总剂量DT是通过治疗将不同剂量总和辐射到特定的体积元，由“n”个等中心点辐照,“di”(i=1,n)是“n”个不同的等中心点各自所提供的辐射剂量。这个模型的推导和ϕ（Σ，μ）的定义可以在其他地方找到。大鼠脊髓实验中，使用不同剂量率单剂量辐照推导出本分析中使用的正常中枢神经系统组织的修复动力学参数值。修复亚致死辐照损伤的半修复时间为0.19 小时 (ln2/ μ1)和2.16 小时(ln2 / μ2);分隔系数为“c ”(0.98)，相关的α/β值为2.47 Gy。类似的α / β值和修复的半修复时间（half-times for repair）已经从使用常规分割放射治疗的研究中得到，两者都有完整或不完整的分割间歇内的修复间隔（half-times for repair），或低和极低的剂量率已经在别的文献中详细讨论过。应该特别指出的是，这些修复过程被认为是同时起作用，导致复合性的组织效应（composite tissue response）。这些值已被采用以供目前使用的研究计算生物有效剂量对正常脑干的影响;肿瘤的治疗会引起正常组织结构的某系压迫。没有前庭神经鞘瘤可供比较的放射生物学参数，但对于这种生长缓慢，分化良好的肿瘤，有理由认为可能与正常中枢神经系统组织类似。

31x31x31矩阵的总物理剂量值和生物有效剂量值构建出相对体积直方图，即，DVHs和BEDVHs。对于DVHs，体积被标准化为适当的物理处方剂量，而对于BEDVH，仅是这些分别使用B型和Perfexion型伽玛刀受照4Gy或13Gy体积元的生物有效剂量值构建成BEDVH。 生物有效剂量的矩阵还被重新导入到Leksell GammaPlan®的标准研究版本中，这样生物有效剂量的等量线（BED iso-lines）可以在相同的MR图像上的等剂量线（iso-dose lines）作比较。

结果

图1所示。使用B型伽玛刀按处方剂量14 Gy(±0.02 Gy)，13个等中心点治疗的患者生物有效剂量值的频率分布，(蓝色)。该生物有效剂量值的得等量BED值与13Gy(红色)和12Gy(±0.02 Gy)(绿色)的生物有效剂量值进行比较。也绘制出处方剂量14Gy，3个等中心点的治疗，可用于比较的最具代表性的生物有效剂量值。

在31x31x31矩阵中，接受总物理剂量为14、13、12Gy的辐照体积元的生物有效剂量值的频数分布，如图1所示，13个等中心点(129.6分钟)。肿瘤体积为6cc。为了得到这个生物有效剂量值分布，对所评估的物理剂量范围略微扩大(±0.02 Gy)，以增加体积元的采样数量。然后将每个物理剂量的生物有效剂量值放置在组距(bins)中，例如50.00-50.99 Gy;51.00-51.99Gy;等等。生物有效剂量的峰值频数分别为45.5、52.5和58.0 Gy(α / β值为2.47）,总物理等剂量分别为12(绿色)、13(红色)和14Gy(蓝色)。在后续的讨论中，将从

这种方法推导出的生物有效剂量会被定义为给定义为“最具代表性”总的物理剂量（the ‘most representative’ of a given total physical dose.。为了简单起见，只有3个等中心点(25.4分钟)治疗对应的“最具代表性的”生物有效剂量值如图1所示）。生物有效剂量的范围为60.3-66.21，

68.37-76.49和76.74-85.29 Gy，所对应的是α / β值为2.47，总物理剂量分别12，13和14Gy。尽管这2例患者均使用了相同的处方总物理剂量14Gy,50%等剂量线，由于生物有效剂量的影响，与其他患者相比，使用13个等中心点治疗的患者的受照剂量只相当于约12Gy。

图2所示 如图1所示使用B型伽玛刀(处方剂量为14 Gy，最大剂量28 Gy )治疗的2例患者的剂量体积直方图(实线)。比较两例患者的生物有效剂量体积直方图(虚线)。生物有效剂量值为85 Gy2.47，这是最具代表性的用3个等中心点治疗的患者中，使用13个等中心点治疗的患者14Gy的处方剂量仅约占病灶的65%。

通过BEDVHs与相应的常规DVHs比较，能进一步说明这两种治疗方法的区别，(图2)。2例患者常规DVHs与14到18Gy的总剂量相似(相对体积100-55%)，稍加扩展，在高剂量上限28Gy处汇聚。考虑到值用3个等中心点治疗患者的所最具代表性的生物有效剂量为85 Gy2.47，上限值270Gy2.47代表28Gy，总物理剂量为14和28Gy，相应算出生物有限剂量轴值。在此基础上，3个等中心点的患者BEDDVH，与DVH合理地相一致。而为13个等中心点的患者的BEDVH明显向左移动,14Gy所覆盖的的体积按85 Gy2.47的生物有效剂量换算仅为约65%的体积被覆盖(见图2)。覆盖范围上的差异可以进一步用两种治疗方案中总剂量与生物有效剂量等量线的比较在图像中示意说明(图3)。

图3。典型的MRI图像来自使用B型伽玛刀治疗的两例前庭神经鞘瘤的中间平面，，3个等中心点(左)或13个等中心点(右)，85 Gy2.47的生物有效剂量等量值与3个等中心点患者的14 Gy处方等剂量线值大体一致。在使用13个等中心点较长时间治疗的患者中，这条等生物有效剂量线覆盖了相当小的14G的y体积比例。在这个病人中，14 Gy的处方等剂量线与58 Gy2.47的生物有效剂量基本一致。

使用Perfexion®伽玛刀治疗的病例研究

(总结见表1中的)3例使用Perfexion®伽玛刀的患者的生物有效剂量值最能代表的处方剂量13 Gy和较低的12Gy等剂量线，连同这些物理剂量相关的生物有效剂量的范围评估（见表2）。在这些治疗中的处方等剂量在50%的等剂量线上下变动，即病灶内的最高物理剂量峰值在25至27.8Gy之间变化。根据定义，当处方剂量为13Gy时，结果是DVHs相一致，而在较高的剂量时，由于根据等中心点的组合和所选定的处方等剂量的函数变化，不同计划之间内部剂量梯度的差异而出现不同 (图4)。绘制出3例相同的Perfexion®伽玛刀治疗的病例的BEDVHs，并与2例B型伽玛刀治疗患者的BEDVHS作比较。Perfexion®伽玛刀治疗病例的BEDVH的在处方剂量为13 Gy时的最长的总的治疗时长(69.1分钟)与B型伽玛刀病例中总治疗时长最长的(14 Gy - 129.6分钟)相当。Perfexion®伽玛刀治疗的病例的BEDVH 总体治疗时长最短的患者与B型伽玛刀使用14 Gy总治疗时长25.4 分钟相似。所有3例应用Perfexion®伽玛刀治疗的，生物有效剂量≧85Gy2.47所覆盖的靶区小于100%，在总的治疗时长最长的病例中约为~60%的覆盖。对于这些病例的处方剂量，介于正常的脑干和肿瘤两者之间，使用Perfexion®伽玛刀照射13Gy的物理等剂量与使用B型伽玛刀照射13Gy之间生物有效剂量值的范围差别很小。

表2：3例使用Perfexion®伽玛刀治疗的前庭神经鞘瘤患者与处方剂量(13Gy)和12Gy等剂量线有关的生物有效剂量值的变化(给出的最具代表性的和取值范围)。

图4。使用Perfexion ®伽玛刀治疗的3例总的治疗时长不同，处方剂量13Gy，等剂量线47 - 52%之间的体积直方图(实线)。相应的生物有效剂量体积直方图(虚线)，与两例采用B型伽玛刀治疗的患者的体积直方图进行比较，后者的处方剂量较高为14Gy(黑线)。尽管处方剂量有所不同，但所有治疗的生物有效性在同一范围内。

在放射外科治疗中使用伽玛刀，按设定的处方剂量射线束辐照时间（the beam-on-time）变化很大。延长的时间主要与治疗计划的复杂性有关，在很大程度上取决于所使用的等中心点数目的增加、扇区/射束阻挡以及治疗时钴-60源的活性。当将等中心点之间的时间间隔添加到射线束辐照时间中，产生总的治疗时长，那么会受到较旧式的B型伽玛刀的单个等中心点之间的间隔时间的影响。例如，在本研究中，2例所评估的病例所设定的照射时间分别为25.4 分钟和129.6分钟，约占总治疗时长的47%和55.5%。这是假设每个等中心点的剂量传递之间平均间隔为6分钟。引入Perfexion®伽玛刀间隔对总的治疗时长的影响明显减少,本文分析中所选择的3例，按顺序只占总治疗时长的2 - 3%。然而，对于这些患者来说，相同的物理处方剂量在总的治疗时长上仍然有很大的差异。尽管总的治疗时长存在明显差异，但目前在治疗规划中并没有考虑到这点，也未按所给辐射剂量的生物学有效性出现变化而相应调整。这意味着，有一种观点认为，在放射外科治疗的总的治疗时长的变化中，不存在修复亚致死辐射损伤。这一结论与体外放射细胞和体内动物实验中所获得的放射生物学数据不一致，其中很多都与剂量延长对正常组织并发症发生率的影响有关。使用不同剂量率的连续辐射照射或每天使用两次或两次以上剂量照射进行研究，对在不同的不完全修复间隔内的情况进行研究，以获得与亚致死辐射损伤修复动力学相关的信息，尽管辐射剂量更大。这些研究明确亚致死辐射损伤修复的快速组成部分，半修复时间约为0.2 h，说明亚致死辐射损伤修复是放射外科治疗的重要因素。此外，在一项先前未发表的研究中，对猪的脊髓进行均匀照射(Hopewell等，之前未发表的资料)，当剂量以两种不同的剂量率和因此不同的总的照射时间进行时，有显著效应差异。算上计划中的间隔时间，在本实验研究中的治疗方案的总剂量为25 Gy在大约25分钟或140分钟辐射,剂量率分别为(0.9和0.2 Gy /分钟的,（进一步说明参见文图5)。分别以短与长的总的照射时间,辐射这个剂量，出现放射性脊髓炎的发生率从100%减少到0%。使用不同的剂量率照射低于和高于这两个剂量,放射性脊髓炎的发病率明显呈剂量相关性(图5)。半数有效激浪ED

图5所示。猪放射性脊髓炎发生率与剂量的相关变化。在照射后7-16周内进展，出现脊髓白质由于选择性坏死的痕迹。对脊髓以剂量率0.9 Gy/min照射，或以后期的剂量率为0.2 Gy/min照射。包括有5分钟的对侧野的照射间隔，在较长曝露辐射的情况下，以较低的剂量，停止辐照约5分钟，以使每侧治疗时检查照射野的位置。放射性脊髓炎ED50(±SE的发病率按每一个研究剂的计算发病率数据计算。对于较低剂量率的研究，ED50也使用也使用修复参数来比较放射外科病例。

本分析中使用的所有参数，都是通过实验推导出来的，这些参数均来自于足够的统计效能的研究，仅涉及相对较大靶体积的单剂量暴露，且剂量率相差很大。像所有实验导出的参数一样，它们与不确定性水平相关。例如α/β值为2.47 Gy的95%置信区间是1.50 -3.95 Gy。在这个范围内,使用不同的α/β值,会改变生物有效剂量的绝对值而但不会影响患者的排列。在之前的研究中，从理论上讨论了修复参数变化的影响，其中快速修复部分和慢速修复部分之间的分配系数值对生物有效剂量值的影响最大。还考虑到与B型伽玛刀有关的等中心点之间间隔期长短改变带来的影响。生物有效剂量值随间隔时间延长而下降，即当总的治疗时长增加时，间隔期相对延长。Perfexion®伽玛刀的间隔期非常短,约0.1分钟,，只占总的治疗时长很短得一小部分。在放射生物学术语中，可以被看作是连续暴露辐射，尽管在治疗的病灶体积内的某一特定位置，剂量率会随治疗的暴露辐射而变化。

在一项与三叉神经痛治疗相关的放射外科研究中，通常通过单次连续暴露辐射进行治疗，使用单个半修复时间的生物有效剂量模型来比较随钴-60源的活度下降而剂量延长的治疗的生物学有效性。正如之前所讨论的，本研究的许多缺点之一在于，剂量率在个体患者的100%等剂量时并没有被表达，而是作为机器校准的因子，称为参考剂量率（reference dose-rate），随着钴-60源的衰减而降低。这一剂量率不能反映个别患者组织中的实际剂量率，因此不应用来推断生物学意义上的任何差异。另一个错误是选择了一个长达6.5小时的单次半修复时间来计算生物有效剂量。这个选择的源头并非来自原文献，但看起来该值来自Landuyt等的研究，长的半修复时间可达6.4 小时，而短的半修复时间只有0.25 小时。修复被定义为一个复合双指数（bi-exponentia）l函数,因此半修复时间不能被分开而必须一起使用,属于一个未被充分强调的因素。此外,简单的生物有效剂量模型没有修复部分参与，,不应被使用在放射外耳的治疗方法中,该模型只适用于时间较短的急性暴露辐射，与较短的修复部分和等中心点之间(或分割之间）的时间比较，后者远远较较长的半修复时间更长。这样短的暴露辐射下,与快速半修复时间有关,与单次或多次放射外科治疗无关。应当指出如上面所讨论的,在适当的条件下适用于辐照协议,一般双相的（bi-phasic）模型能有效地减少简单的标准LQ模型。进而，两种类型的α/β值相同;然而，重要的是在任何分析中使用最合适的公式。

在本分析中使用的B型伽玛刀治疗方案，代表了方案中最大的变化范围。包括在1999年至2005年期间，伦敦克伦威尔医院伽玛刀中心(Cromwell Hospital Gamma Knife Centre)的物理处方剂量为14Gy(，在最短的总体治疗时长内，使用的等中心点的数目最少；以及在最长的总的治疗时长内使用的等中心点数目最多的病例。因此，85和58 Gy2.47的生物有效剂量值代表了采用该方法治疗的患者生物有效剂量和处方剂量的最大变异。由于这些生物有效剂量值也代表正常脑干受照的最高生物有效剂量值，尽管体积很小，但比较这些生物有效剂量值与通常用于该区域的常规分割放射治疗的生物有效剂量值是很有趣的。通常所引用的脑干和脊髓的耐受剂量为50Gy按25天(每周5次)分割剂量2Gy进行。使用与本分析相同的参数，这相当于一个90.5 Gy2.47生物有效剂量值。在某些放射治疗中心，更保守的方法是将脑干剂量限制在44Gy(22次，分割剂量2Gy)，生物有效剂量为79.5 Gy2.47。使用3个等中心点，受治疗的患者在25.4分钟内获得85 Gy2.47的生物有效剂量，显然在通常被认为代表脑干对传统放疗的耐受性的范围内。30Gy的总剂量(10次分割剂量3Gy)也被传统地接受为代表全脑的耐受剂量。这种治疗的生物有效剂量为66.4 Gy2.47,因此第二例患者治疗处方剂量14 Gy在129.6分钟(13个等中心点)脑干受照最大生物有效剂量低于通常全脑受照剂量,即便患者的处方剂量中所谓的“热点”值超过约65 Gy2.47的生物有效剂量。

在本研究中，假设14 Gy和13 Gy的最大生物有效剂量值分别为93.4和81.4 Gy_2.47。这些值是用基本的BED公式计算的，该公式假定剂量相对于快速的半修复时间在短时间内辐照，因此在治疗中不考虑亚致死辐射损伤的修复。这种假设显然不适用于单次或多次放射外科治疗。因此，在理由BED方程式将单疗程治疗所获得的经验转化为多疗程治疗时，不应使用基本BED方程来估计等效剂量。

对这些缓慢增长的肿瘤，基于合理的假设，认为修复参数类似于正常的中枢神经系统，肿瘤患者在129.6分钟里接受更为复杂的治疗，所得到的生物有效剂量低于病人接受简单3 个等中心点的治疗。使用生物有效剂量85 Gy2.47作为参考值，在更复杂的计划中只有约60%的肿瘤体积受照到较高的生物有效剂量。

3例患者应用Perfexion®伽玛刀的治疗方案,受照13 Gy的处方剂量。这些是Cromwell医院伽玛刀中心2009年至2013年提供的治疗方法的典型病例。尽管使用了较低的处方剂量13Gy，但对正常脑干的最大生物有效剂量值的范围仍然在2例使用B型伽玛刀治疗患者所发现的相应范围内，而这2例的处方剂量比前3例患者高7.7%(14Gy)。然而,不应该假定使用Perfexion®伽玛刀辐射的总物理剂量将持续生物学意义上高于使用B型伽玛刀所辐射的剂量。例如，由于与总的治疗时长相关的射束开启时间和关闭时间之间的关系存在差异，使用B型伽玛刀治疗的更大队列研究组中患者的生物有效剂量值的范围也存在类似的重叠。对应处方剂量13 Gy，总治疗时长在54.55分钟(3 个等中心点)和124.25分钟(8 个等中心点）之间变化；以及12 Gy，总治疗时长29.5分钟(2个等中心点)和50.47分钟(5 个等中心点)之间变化，的最具代表性的生物有效剂量值在60到70之间。这意味着，就像在放射外科治疗中经常发生的那样，当总的治疗时长发生变化时，在患者之间，甚至在使用相同的等剂量线的同一患者中，使用物理辐射剂量的治疗计划的概念并不一定能反映出所接受的治疗的生物学有效性。

目前GammaPlan的标准研究版本不允许使用选定的处方生物有效剂量值来进行靶区适形的治疗计划，而只允许对个体的体积元进行回顾性计算。已经清楚地说过，生物有效剂量的值涉及总治疗时长和剂量/剂量率方案的函运算数，包括等中心点的数目和治疗辐照时的间隔。虽然假设最大生物有效剂量值与总的物理剂量有关，但这是基于这样的假设，即总剂量在较短的时间内辐射，相对于快速的半修复时间。由于与不同治疗方案有关的其他变量，不同物理处方剂量的实际计划与同一生物有效剂量有关。所以，会由此产生生物有效剂量等量线，以支持治疗规划。这需要从GammaPlan©,提取的运算矩阵中每个体积元的剂量率历史信息以及相关生物有效剂量模型的特点中的放射生物参数(修复时间和肿瘤和危及器官的α/β值）。这些中枢神经系统(CNS)组织的参数值已经得到了很好的证实，可能同样适用于部分(如果不是全部的）脑肿瘤。根据等生物有效剂量进行剂量计划将与根据总处方物理等剂量进行计划类似，但不包括利用绝对处方生物有效剂量值进行生物有效剂量计划，所以总物理剂量辐射将根据不同的计划复杂性充分地覆盖靶区，以及钴- 60活度衰减相关的时间来进行。等生物有效剂量线的高度适形，成为一个目标，同时生物有效剂量也会急剧下降，以保护正常组织和危及器官。对于经验丰富的剂量几哈人员，手工进行生物有效剂量计划是可行的，但创建一个优化工具可以简化具有几个相互冲突目标的复杂计划的创建，并且对于治疗计划初学者来说是一个有用的工具。

在放射外科治疗中，显著变化的总治疗时长（the overall treatment time ）对所给定的处方剂量所可能产生的生物有效性有很大影响的。所给定的物理处方剂量的生物有效性会随着总治疗时长的增加而下降，损失的有效性与在延长的受造时间中（over more extended periods of exposure）的亚致死性放射性损伤的修复（the repair of sublethal radiation-induced damage）有关。这些发现提供了关于生物有效剂量(BED)如何随患者不同治疗参数的显著变化而变化的重要的新的信息。这些信息强烈支持这样一种观点，即总治疗时长可能是与治疗计划的生物有效剂量相关的不同变量中最重要的一个。这些信息将有助于设计一个全面的回顾性研究，以比较生物有效剂量与放射外科的治疗效果和/或并发症概率的关系。

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