文|菠蘿
（一）
最近幾年是抗癌新藥的井噴期，從2014到2018，FDA一共批准了57個抗癌新藥上市，覆蓋23個癌種，89個適應症。但遺憾的是，其中沒有一個是中國研發的。
現在，這個記錄結束了。
就在今天，澤布替尼（zanubrutinib）被美國FDA批准上市，用於治療復發難治性的套細胞淋巴瘤（MCL）。
這對於中國製藥界是個標誌性事件。歷史上第一個完全由中國藥企自主研發，然後在FDA獲批上市的抗癌新藥，就此誕生！
澤布替尼由總部位於北京的百濟神州公司的中國科學家團隊研發，從實驗室中立項到獲批，前後歷時超過7年。好幾位參與的科學家都是菠蘿的好朋友，在此表示大大的祝賀！
（二）
中國抗癌新藥能出海，是個重要事件。
以往，中國也向海外出口藥品，但基本都是原料藥或仿製藥，原創性不高，利潤也不高。真正讓企業和國家獲利豐厚的，還得是原創新藥。比如瑞士兩大創新藥企，諾華和羅氏，都是國寶級的存在。
客觀地講，中國藥企和歐美的整體實力差距是巨大的，尤其是科研上的差距。中國很多藥企無論是對新藥開發的資金投入還是相關人才招募，都是很匱乏的。在過去幾十年，一個歐美頂尖藥廠每年投入研發的資金，會超過中國所有藥企的總和！
這直接導致中國藥廠雖然不少，但能研發高質量新藥的很少，在歐美市場有競爭力的幾乎不存在。有些國產抗癌藥在國內賣得很好，但由於競爭力等因素，並沒有在海外尋求上市。
近年來中國上市的抗癌新藥，也絕大多數都是跨國藥廠的進口產品。比如，2017年，中國一口氣批准了5個抗癌新藥上市，包括奧希替尼（肺癌），培唑帕尼(腎癌)，阿法替尼（肺癌），維莫非尼（黑色素瘤），和瑞戈非尼（腸癌和肝癌）。無一例外，全都來自國外藥企。
最近十年，情況開始發生改變。百濟神州，恆瑞醫藥等公司開始重金投入研發，僅僅百濟在2018年研發就投入了超過40億，非常驚人。持續的投入多年後，最近終於開始收穫。
正因為如此，澤布替尼在美國上市，是一個讓人欣喜的里程碑。
（三）
澤布替尼到底是啥藥呢？
它屬於靶向藥物，是針對BTK蛋白的抑制劑，主要用於治療免疫B細胞惡性增生導致的一些血液癌症類，比如套細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞性白血病，華氏巨球蛋白血癥等。是的，免疫細胞過度增生，也是會導致癌症的。
以往，治療這些患者使用的主要是化療藥，響應率和緩解率不高，副作用不小，效果不夠理想。咋辦呢？
通過幾十年的科研，科學家發現了一個很好的靶點，就是BTK蛋白。它是個對B細胞發揮功能非常重要的蛋白，是B細胞生長的核心開關，控制著細胞的擴增、分化，凋亡以及遷移。
惡性B細胞為了保持快速生長，很聰明地綁架了BTK蛋白，導致它持續激活，促進著癌細胞的生長和擴散。
瞭解了這個，科學家自然而然就想到：如果開發針對BTK的靶向藥物，從而抑制它的活性，是否也能順利控制惡性B細胞的生長，從而順利阻擊相關癌症呢？
答案是肯定的！
全球第一個上市的BTK抑制劑叫伊布替尼，2013年在美國上市，2017年在中國上市。臨床試驗中，它表現非常優異，比如，用於慢淋白血病的時候，完爆了化療，讓超過98%的患者都存活了超過兩年。
伊布替尼和化療對照，在慢淋白血病中的療效
而澤布替尼，是新一代BTK抑制劑的代表。
第一代BTK抑制劑效果雖然好，但在療效，吸收性和安全性上，都還有提高的空間。科學家希望通過進一步改造藥物結構，增強療效，同時降低副作用。
在這個背景下，中國的科學家開發出了澤布替尼。
臨床試驗中，澤布替尼表現非常優異。
比如，在一項中國患者的2期關鍵研究中，結果顯示，復發難治性的套細胞淋巴瘤患者，使用澤布替尼後的總緩解率達到84%，其中78%都達到了完全緩解。
正是基於這項研究，FDA在今年初授予了澤布替尼“突破性療法認定”，並受理了新藥上市申請，這也是FDA歷史上，第一次用主要基於中國的臨床研究授予突破性療法認定、受理上市申請。
這項研究，是由我非常尊重的臨床研究者，北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任朱軍教授團隊牽頭主導的。他們推動並見證了中國抗癌新藥走向世界。
在慢淋白血病臨床試驗中，澤布替尼表現依然優秀，客觀緩解率高達94%，下面這個無進展生存曲線是非常驚豔的。可以看出，絕大多數患者的疾病都被成功控制了超過2年半。
慢淋白血病臨床試驗中的澤布替尼無進展生存曲線
值得一提的是，澤布替尼的臨床研究是國際性的，招募的患者來自20多個國家，這也是它能走向國際、得到FDA認可的因素之一。這些經驗，都給未來中國其它抗癌新藥出海提供了指導方向。
（四）
澤布替尼去年就已經提交了中國上市申請。隨著美國FDA的批准，我相信在中國上市指日可待，讓我們本土研發的好藥，早日使國內的患者也受益。
大家可能會問，澤布替尼和伊布替尼如果都上市，到底怎麼選？
這個目前沒有結論。
澤布替尼雖然展現了優秀的數據，但伊布替尼已經上市多年，醫生和患者都更熟悉。要證明澤布替尼是目前最好的BTK抑制劑（所謂best-in-class），從而在國際市場上有競爭力，就必須在同一個試驗中戰勝伊布替尼。
到底哪個更好，應該很快就會有眉目了。因為百濟已經開展了兩項澤布替尼與伊布替尼的全球頭對頭三期臨床研究，分別針對華氏巨球蛋白血癥，和復發/難治型慢性淋巴細胞白血病。
這種全球頭對頭研究很少有中國企業做，因為它消耗時間長，招募患者多，因此耗資巨大（超過數十億元），風險是巨大的。從這個舉動也可以看出百濟對這個產品的信心和進軍國際市場的野心。
按照試驗設計，我們最近就應該會看到華氏巨球蛋白血癥中的初步數據，非常值得期待。
不管結果如何，很幸運最近有類似百濟這樣的一批新興中國藥企崛起，開始做出能在國際舞臺競爭的新藥。百濟最近好消息挺多的。除了澤布替尼上市，還和著名跨國藥企安進公司建立了全球戰略合作關係，共同開發20款藥物，這是中國生物製藥企業和頂尖跨國藥企之間有史以來涉及產品最多，金額最大的一筆交易。
再次恭喜百濟，恭喜澤布替尼，也希望未來聽到更多中國創新藥進軍國際市場的好消息！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
1. Ibrutinib as Initial Therapy for Patientswith Chronic LymphocyticLeukemia. N Engl J Med 2015; 373:2425-2437
2. Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and SelectiveCovalent Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase. J. Med. Chem. 2019, 62, 17,7923-7940
3. Trotman J, et al. EHA 2019 abstract PF481.
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