手麻刺痛，化療後外周神經毒性該怎麼“破”？

作者｜因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

據統計，約30%-40%的化療患者會發生化療引起的外周神經毒性（CIPN），尤其多見於應用鉑類、紫杉醇類、長春花鹼類等化療藥物者，其中約97%的患者使用奧沙利鉑後會出現神經系統症狀。

CIPN是化療藥物常見的劑量限制性毒性，化療藥物劑量的增加可導致周圍神經炎，一般表現為對稱性，從指（趾）端開始的感覺障礙，自覺麻木感，遇冷加重。隨著病情進展，可表現為觸覺、壓覺、震動覺和四肢末梢知覺喪失、腱反射消失等，並出現針刺樣疼痛感。外周神經毒性明顯增加患者痛苦，延緩治療週期，影響治療效果。

目前尚缺乏CIPN預防、緩解與治療的相關共識，因此探討安全、有效的干預措施以預防CIPN是惡性腫瘤治療的重要組成部分。

CIPN診斷八步法

Step1.弄清症狀所涉及的系統

感覺系統症狀：感覺異常、觸物感痛、感覺遲鈍、燒灼感、疼痛

運動系統症狀：肌無力、肌萎縮、感覺和運動系統症狀同時存在

自主神經系統症狀：出汗、無汗等。

Step2.瞭解症狀的分佈特點

對稱性分佈

非對稱性、局部、皮節區分佈

肢體遠端的（襪套狀分佈）

肢體近端的

近端和遠端分佈同時存在的

Step3.是否涉及上級運動神經元

伴有感覺症狀

不伴有感覺症狀

Step4.症狀開始和持續的時間

急性起病（用藥後數小時或數天）

持續存在

有無消漲現象

服用藥物、接觸毒素、感染等事件與出現症狀的時間關係

回顧治療過程中，化療藥物和非化療藥物的使用情況

既往神經毒性化療藥物的使用情況

藥物開始、停止、持續的時間，建立與症狀出現的時間聯繫

Step6.是否有獲得性或遺傳性神經病變的證據

是否有下列疾病：糖尿病、腎臟疾病、甲狀腺功能低下

既往有神經病變病史、酗酒史

HIV感染

澱粉樣病變、肉樣瘤、脈管炎

神經病變家族史

骨骼系統缺陷

Step7.評估神經系統症狀對日常生活的影響程度

是否影響患者的日常生活：如移動、手的使用、穿衣、吃飯、開車、睡覺、爬樓梯等

如果是，請描述程度：有時、大部分時間、所有時間

Step8.神經系統的檢查（CIPN：遠端對稱性的襪套樣感覺異常）

感覺神經檢測：輕觸、針刺、鈍/鋒利體驗、振動、本體感覺

運動神經檢測：萎縮的體徵、肌肉的屈伸力量、握拳能力、步態反射的消失或減弱（遠端對稱性的）

常見致CIPN的化療藥

奧沙利鉑

奧沙利鉑引起的神經病變在臨床很常見，與其他形式的外周神經毒性相比，奧沙利鉑導致的神經毒性有獨特的臨床症狀和體徵。臨床上有兩種不同的表現形式：

• 急性毒性：急性症狀多於輸注該藥的幾小時內便可發生，約85%-95%的患者在治療後數小時或數天內出現短暫的感覺障礙，表現為肢體遠端麻木、疼痛，有時會出現口唇麻木，遇冷明顯加重，可自行緩解。
• 慢性毒性：慢性症狀主要因紅細胞結合鉑有一定蓄積性，表現為四肢末梢感覺遲鈍、感覺異常，甚至上呼吸道、上消化道痙攣，急性咽喉痙攣，當累積劑量大於800mg/m2時（約8-10個週期），出現功能障礙幾率更高，約16%-21%的患者因此日常生活受到影響，但通常可逆，適當休息後可繼續用藥。

順鉑

順鉑一般無用藥早期神經毒性，其神經毒性與累積劑量呈正相關性，成人順鉑的累積劑量達到400-700mg/m2時會出現感覺異常，早期表現為痛性感覺異常、麻木，隨著累積劑量增加，會出現振動覺喪失、共濟失調，甚至感覺缺失，一般停藥3-6個月後其損傷可逆。

長春鹼類

長春鹼類包括長春新鹼、長春地辛、長春花鹼、長春瑞濱，神經毒性為長春鹼類主要不良反應，為劑量限制性毒性。

長春新鹼、長春地辛、長春花鹼的神經毒性表現為四肢麻木、疼痛、無力，腱反射遲鈍甚至消失，麻痺性腸梗阻，腦神經麻痺，持續時間長。

長春地辛的神經毒性為長春新鹼的1/2，長春花鹼的神經毒性更為明顯，一般發生於治療前3個月內。

長春瑞濱由於對有絲分裂的微管更有親和力，因而在同類藥物中有較高的神經毒性發生率，長期用藥後可出現下肢無力，小腸麻痺引起便秘，麻痺性腸梗阻罕見。

關於長春新鹼脂質體的臨床試驗也證實其毒性反應主要表現為神經性疼痛和肢端麻木，且神經毒性仍為主要的劑量限制性因素。

紫杉類

紫杉類藥物主要的神經毒性是外周性的，周圍神經毒性發生率為52%，多數發生在給藥後48小時內，最常見的是累及感覺神經纖維的周圍神經病變，表現為輕度四肢麻木，感覺異常，肌肉疼痛，主要發生於四肢末端，被稱為“手套／襪子”分佈模式，此外可發生視神經障礙，以閃光暗點為特徵，絕大多數患者於停藥後症狀逐漸減輕、消失。

高分次量、高累積量糖尿病及以前有基礎神經病變是紫杉醇類引發神經毒性的危險因素。

紫杉醇還可引起其他神經毒性反應，如自主神經病變、關節和肌肉疼痛、驚厥和一過性腦病。但在極高劑量的情況下（>600m/m2）紫杉醇也可引起嚴重急性腦病。

多西他賽與紫杉醇的神經毒性相似，但手足針刺感及指趾麻木發生率比紫杉醇低，神經毒性與其累積劑量呈正比。

脂質體紫杉醇選擇了特殊的藥物載體，它的全身毒副作用較紫杉醇小，但脂質體紫杉醇一過性感覺神經毒性的副反應發生率較紫杉醇高。

沙利度胺

外周神經毒性是沙利度胺最嚴重毒副反應之一，沙利度胺抗腫瘤和神經毒性機制尚未明瞭，可能與免疫調節、細胞因子調節和抑制血管生成有關。初步臨床試驗證實，沙利度胺類似物來那度胺具有更強的抗腫瘤療效且所致神經毒性發生率和嚴重程度較低。

草酸鹽螯合劑

對於慢性周圍神經病變，目前大多數研究認為是由草酸鹽在脊髓背根神經節細胞積蓄導致。基於這種理論，目前有許多使用草酸鹽螯合劑——鈣鎂合劑來防治神經毒性。

鈣離子可通過改變電壓依賴性鈉離子通道促使鈉離子通道關閉，鎂離子可通過恢復ATP功能利於鈉泵運轉，另外研究發現硫酸鎂可抑制神經纖維應激性，對預防沙利鉑相關神經毒性有明顯效果。

抗氧化劑

急性外周神經病變的形成可能與誘導超氧陰離子產生、脂質過氧化、蛋白羥基化、DNA氧化等使神經細胞氧化損傷相關，因此運用還原劑可在一定程度上拮抗化療神經毒性。

維生素E和還原型谷胱甘肽都是國際上公認的抗氧自由基藥物，還原型谷胱甘肽是人類細胞自然合成的一種肽，是一種神經調節劑，可與體內自由基結合轉化成容易代謝的酸類物質，從而加速自由基排洩。同時抑制藥物在後跟神經節神經元中積蓄，加速藥物清理，加強神經細胞功能恢復，減輕藥物的神經毒性反應。

氨磷汀具有強大的清除自由基和抗氧化作用，可鬆解DNA超螺旋結構，還能與化療藥物結合形成複合物阻止化療藥物DNA加合物形成，與DNA核蛋白結合改變染色質核小體間結構使其不易被降解，從而減少化療藥物引起的正常組織細胞凋亡，此外氨磷汀可加速缺陷DNA修復，促進抗化療藥物引起的神經元軸突破壞的生長和修復，故而對化療周圍神經病變有顯著療效。

營養神經

神經細胞有一定的修復能力，而提供足量的代謝和修復原料，對促進神經細胞的修復具有重要意義，有利於防治化療所產生的神經毒性，其代表藥物為甲鈷胺。

甲鈷胺是維生素B12在體內的活性代謝產物，能促進卵磷脂形成，對神經元的髓腔形成起到促進作用，對軸突再生起刺激作用。甲鈷胺可增加乙酰膽鹼等神經遞質的代謝活性，恢復被減少的神經遞質，改善神經組織傳遞及代謝障礙。

其他神經營養劑如神經節苷脂

提高疼痛閾值

有研究發現在奧沙利鉑輸液前1h給予文拉法辛能降低化療患者NRS評分，其機制可能與文拉法辛通過誘導背根神經節μ、κ、δ阿片受體表達升高，從而抑制奧沙利鉑誘發神經病理性疼痛。但其合理劑量與運用時機仍需進一步研究。

抗感覺過敏

化療藥物奧沙利鉑可上調L4-L6背根神經節中瞬時受體電位TRPM8的表達，從而引起冷痛覺過敏，而普瑞巴林可下調TRPM8的表達，因此，普瑞巴林對奧沙利鉑神經毒性的治療可能具有一定的效果。

目前有多項臨床研究證實中醫藥對化療藥物所致周圍神經毒性具有較顯著的療效。常用中藥內服的方劑包括補陽還五湯、溫經湯、黃芪桂枝五物湯等。使用溫經散寒、活血通絡的中藥進行藥浴或外洗也有一定的療效。局部進行溫針或艾灸可起到溫經散寒、通經活絡、補氣活血的功效，對化療後外周神經毒性亦可獲得較滿意的效果。

其他

谷氨醯胺是一種酸性非必需氨基酸，是蛋白質合成、代謝中主要的細胞能源和氮源物質，可改善化療患者的一般情況，且具有神經保護作用。其他研究發現加巴噴丁、卡馬西平、α脂肪酸、n-乙酰-半胱氨酸、乙酰左卡尼汀、利多卡因、拉莫三嗪、度洛西汀、辣椒索、丙戊酸鈉、文拉法辛巴氯芬、神經營養因子、四氫大麻酚、氯胺酮等對化療所致的神經毒性均具有一定的效果。

雖然這些干預措施雖已從I、II期臨床試驗中得到了令人鼓舞的結果，但由於所有的臨床試驗對終點的執行動力不足，採用了非有效性終點評估，或應用了非隨機及非對照性試驗設計，而沒有使用隨機雙盲多中心臨床研究，所以都無法給出一個明確的令人信服的結論。

因此，這些經驗或臨床干預性方法沒有一個成為CIPN的標準治療，也沒有明確證據表明患者可從CIPN的預防、緩解及治療中獲益。這些藥物中也

目前我們仍不清楚這些經驗性藥物的使用是否會影響化療藥物的抗腫瘤療效，我們除了需要關注治療的有效性外，還需要了解這些神經保護藥物對化療藥物的抗腫瘤活性有無影響。

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