崇祯十年（1637 年）3月，崇祯帝朱由检起用宣大总督杨嗣昌为兵部尚书，将内外军政大权全部托付给他。
对于彻底扑灭农民造反之火，杨嗣昌提出了“四正六隅，十面张网”的战略构想。由总督和总理各司其职，各负其责。总督由洪承畴担任，总理则由杨嗣昌举荐的两广总督熊文灿担任，杨自己居中调度，统筹全局。三人通力合作，整饬军马，积蓄粮饷，希翼用3个月的时间剿灭全国各地屡仆屡起、已势如燎原的农民起义。
崇祯十二年（1639），杨嗣昌以兵弱不堪用为由，请朝廷增练边兵以加强实力，于是又增加练饷，剿饷加练饷共增1千万两，加上辽饷，军费加派达到1700万两。军饷远超正赋之数，很多是重复征税，民间由此称崇祯为“重征”。苛捐杂税多如牛毛，如同给烽火燎原的农民起义火上浇油。
本来，明军在杨嗣昌的有力整训与指挥下，在征剿农民军方面已经取得了很大进展。崇祯十一年，在江淮，总理熊文灿以打促和，逼降了用兵诡诈的“八大王”张献忠，其他零星小股的农民武装望风而降者极多。在西北，总督洪承畴、陕西巡抚孙传庭对李自成穷追猛打。在这年底，李自成部被明军荡平，李自成捡了条性命，率十几骑落荒而逃，逃进商洛深山里藏匿了起来。
为彻底剿灭农民起义，杨嗣昌还想增兵12万，增兵就要增饷，这些钱从何而来？当然是由百姓出。在重重加征下，被竭泽而渔的民众早已无法生存，纷纷揭竿而起，以暴制暴，崇祯十二年（1639）5月，张献忠举旗再叛于谷城，一时间，许多已经降明的农民军皆起兵响应，东征西伐，攻城略地，本已陷入低潮的农民起义再次声势大振起来。
见天下又趋大乱，崇祯心急如焚，但又万般无奈，因为身边乏人，无将可派，只好把所有的希望寄托在杨嗣昌身上，命他亲临前线指挥大军，以遏制风起云涌的农民大暴动。
杨嗣昌抵达军中，将大本营设在襄阳，他积蓄粮草军械，训练士卒，发誓要彻底铲除反复无常的张献忠。杨嗣昌制定的“剿贼” 计划实际上是“驱贼”。他想把张献忠部驱赶到四川去，然后利用天府之国险峻的地势将其围困起来，再一鼓聚歼之。因此他督率大军跟在张献忠的屁股后面聒噪呐喊，却不积极主动发动进攻。
驻扎在四川的明军又被杨嗣昌调出省来，张献忠乘虚大举入川，接连攻下重庆等十几个州郡，崇祯急调杨嗣昌入川救援，待杨嗣昌率明军主力赶到后，张献忠却虚晃一枪、率大军掉头又折回湖广，并以迅雷不及掩耳之势杀奔襄阳而去。
几乎在同时，李自成重竖义旗，率18骑走出深山，突然出现在河南，饥民从者如流，不到半月麾下已经聚集了10多万人马。
崇祯十四年（1641）正月，李自成率部攻克洛阳，杀崇祯亲叔福王朱常洵。朱由检刚得到洛阳沦陷、福王被杀的消息，张献忠又一举攻破了湖广重镇——襄阳，并活捉了襄王朱翊铭。
张献忠命人将襄王押上来，端起一杯酒对他说：“请殿下痛快饮下这杯酒。我要借殿下的人头除掉杨嗣昌”。襄王被杀，使崇祯帝一个月内连失两个亲藩。封在洛阳的福王贪得无厌，又性喜聚敛，他府库里堆积如山的金银财宝全被李自成缴获；而杨嗣昌囤积在襄阳城里的粮饷、兵马、器杖又全归了张献忠。历史文献记载“洛阳国帑，襄阳军资”全被李、张掠去。
杨嗣昌很明白崇祯戾狠猜忌的性格，他知道自己的死期就要到了，刻薄寡恩的朱由检定不会饶过他，与其被斩于西市，不如自尽，于是他绝望地在军中服毒自裁。杨嗣昌死后，原兵部尚书、陕西总督傅宗龙被李自成诛杀于项城，明军精锐损失殆尽，河南几乎全部被农民军占领。崇祯十五年（1642）2月，继任陕西总督的汪乔年也被李自成打的兵败身死。而湖广、四川的大部分州郡都成了张献忠的禁脔。而关外咄咄逼人的满清八旗劲旅又将洪承畴的13万大军重重围困......面对天下四分五裂，面对兵凶战危的、风雨飘摇的颓局，有心振作的崇祯帝朱由检已经无能为力了。
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