引言
【35歲以下最具潛力腫瘤醫生評選活動】活動目前已落下帷幕，來自選手們的ASCO摘要解讀、病歷實戰分析、患者科普教育等內容都非常精彩。這些優秀文章我們希望與更多的醫生朋友們一同分享，於是我們將以連載形式持續呈現給各位。
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PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1，是免疫細胞T細胞表面的一種受體蛋白，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。
PD-1的生理功能簡單來說類似免疫剎車。免疫系統發現外來入侵者，啟動免疫攻擊的同時，為了不誤傷自身，同時也啟動免疫剎車。因此，我們體內四處巡邏的“警衛隊”T細胞被激活後同時表達PD-1, 而攻擊性炎症因子INF-r會刺激細胞表達它的受體PD-L1和PD-L2。當PD-1與它的受體結合，就會抑制免疫反應。而腫瘤細胞往往非常狡猾，為了躲避T細胞的捕捉，在與免疫系統的鬥爭中，通過大量表達PD-L1實現免疫逃逸。而PD-1藥物，包括anti-PD-1或anti-PD-L1單抗，就是通過阻斷PD-1與其受體的結合，重新激活免疫系統來攻擊腫瘤細胞。
事實上免疫治療惡性腫瘤在近 40 年期間緩慢進展，真正全面大規模進入臨床還是在近幾年。毫無疑問，PD-1抗體是這幾年腫瘤治療領域一顆“耀眼的新星”，可謂是“抗癌神藥”，沒有之一。它將晚期惡黑患者的5年生存率從17%提高至34%，將晚期非小細胞肺癌患者五年生存率從4%提高至16%，還治好了罹患惡黑併發生腦轉移的前美國總統卡特，並因此被稱為“總統藥”。從 2014 年 ASCO 上報道抗 PD-1/L1 及抗 CTLA-4 抗體在黑色素瘤和腎癌中取得的成績之後，它們就以超級黑馬姿態連爆多項逆天的臨床數據，也陸續獲批了多種腫瘤適應症，包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌等。2014年至今FDA已批准上市了5種PD-1/PD-L1抗體，即Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）、Atezolizumab（Tecentriq）、Imfinzi（Durvalumab）和Avelumab（Bavencio）。
一時間，免疫治療成了腫瘤治療領域最引人注目的治療方法，免疫治療也確實為很多無藥可用的晚期腫瘤患者帶來了切切實實的新希望，許多患者甚至把免疫治療當成救命的最後一根稻草。但PD-1/PD-L1抗體不是神藥，並不是所有的患者都能適用。有一個不爭的事實是，PD-1抗體只能使大約20%左右的患者腫瘤縮小，再加上一部分患者的腫瘤情況不穩定，還是會有不少患者的腫瘤會繼續長大。
基於PD-1單藥治療只能讓20%左右的患者獲益，大家也都在積極尋求更多的方法以期待可以提高PD-1的有效率，比如PD-1聯合化療、靶向治療或者放療等手段。目前我們可以看到的是，對於那些曾經接受過放療、PD-L1表達水平≥50%、有吸菸史的這幾類患者免疫治療的效果相對良好，而對於那些存在基因突變或者擴增、以及靶向藥耐藥的患者似乎對免疫治療的效果一般。
而關於PD-1的臨床研究結果也並非一路高歌。比如Opdivo聯合Yervoy一線治療晚期腎癌的三期臨床結果，錯過了mPFS這個一級終點；Durvalumab與Tremelimumab聯用一線用於PD-L1>25%的非小細胞肺癌PFS未達終點；Keytruda在既往治療失敗的頭頸癌三期臨床研究總生存期OS未達終點；Tecentriq在晚期膀胱癌的三期確證試驗中OS對比化療未有明顯改善；在PD-L1表達＞5%的非小細胞肺癌患者，Opdivo一線使用也並不比化療效果好。Keytruda在多發性骨髓瘤的兩個大型三期臨床試驗因聯合用藥副作用太大而終止。這些臨床研究失敗，可能是這些腫瘤並不適合PD-1抗體治療，也可能是臨床設計或者未知的原因。
免疫治療現在已經開啟所謂的2.0 時代。目前免疫治療存在一個重要的問題，即如何尋找合適的預測因子來精確篩選患者，提高免疫治療應答率，從而使無效的患者免於高昂的治療費用和副作用負擔。現階段已經發現PD-L1表達、MSI-H/dMMR、腫瘤突變負荷（TMB）等都可以部分的預測PD-1的療效。但如何進一步發展和完善免疫治療的理論，如何深入探究PD-1藥物的作用機制，如何開發有效的生物標誌物，如何合理的組合藥物，提高有效率，都是廣大臨床、科研工作者和諸多製藥企業在新藥研發過程中要面臨的挑戰。當然，無論是PD-1單打獨鬥還是聯合抗敵，最後的目的都只有一個，那就是造福廣大的惡性腫瘤患者！
PD-1目前並非“萬能鑰匙”，但在不遠的將來也許會成為真正的“廣譜抗癌神藥”。
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