手術後的輔助EGFR靶向治療已經逐漸走進臨床，可以顯著延緩EGFR突變患者的術後復發，但輔助EGFR靶向治療能否延長患者總生存期依然是個懸而未決的問題。
本文就最近的研究分析輔助EGFR靶向治療延長患者總生存期的可能性，並展望未來個體化輔助治療。
有三個重要因素影響接受輔助EGFR靶向治療患者的總生存期，分別是腦轉移、腫瘤異質性以及復發後靶向藥的療效，接下來將逐一分析這些因素如何影響接受輔助EGFR靶向治療患者的總生存期。
腦轉移
為什麼腦轉移很重要呢？我們先了解一下ADJUVANT研究中患者的復發模式，吳一龍教授牽頭的ADJUVANT研究很重要，這是首個針對EGFR突變患者輔助靶向治療的大型III期臨床研究，為我們瞭解輔助靶向治療提供了很多重要的數據。
ADJUVANT研究將疾病復發類型分為三類，即局部復發、顱外轉移和中樞神經系統轉移。
局部復發定義為支氣管殘端、原發肺葉、同側肺門或縱隔淋巴結或隆突下淋巴結；顱外轉移定義為除外中樞神經系統轉移以外的遠處轉移；中樞神經系統轉移定義為顱內轉移。
吉非替尼輔助靶向治療的復發模式和標準化療（長春瑞濱+順鉑，VP）的復發模式存在一定的差異。
總體而言，兩組局部複發率都相對較低，其中中樞神經系統是吉非替尼輔助治療組最常見的首次復發部位，佔27.4%（29/106），相比於輔助VP化療組（21/87，佔24.1%），差異無統計學意義（P=0.611）。
已有的回顧性研究顯示局部復發的患者再接受局部治療後基本不影響患者的5年生存率，影響患者總生存期的主要就是中樞神經系統轉移，簡化的理解就是腦轉移，以及顱外的遠處轉移。
圖一（A）輔助VP方案化療組和（B）輔助吉非替尼組的首次復發部位，藍色為無復發，紅色為局部復發，綠色為中樞神經系統轉移，橙色為顱外遠處轉移，黃色為無法定義。
吉非替尼組患者腦轉移比例略高於化療組會對患者生存有什麼影響呢？
我們繼續來分析不同部位的復發風險，我們先看總體的復發風險，如下圖，藍色曲線為化療組複發率，紅色曲線為吉非替尼組複發率，我們可以看到吉非替尼組在輔助治療開始後21個月複發率開始明顯攀升，到了24個月後，即停用吉非替尼後複發率繼續加速攀升，直到36個月後吉非替尼組的複發率已經和化療組差不多了。
雖然吉非替尼組的中位無疾病生存期（DFS）相比化療組顯著延長，但到第3年時兩組複發率已經相差無幾，這是輔助靶向治療被認為只能延緩復發，不能治癒患者的重要原因。
圖二 ADJUVANT研究中意向治療（ITT）人群的總體複發率曲線，藍色曲線為化療組，紅色曲線為吉非替尼組
但是如果根據首次復發部位分析復發風險，我們或許能看到不一樣的結論。
下圖為首次復發部位為顱外遠處轉移的發生率，同樣藍色曲線為化療組，紅色曲線為吉非替尼組，我們可以看到雖然吉非替尼組的顱外轉移發生率在21個月後也開始逐漸攀升，但是攀升得很慢，紅藍兩條曲線在第3年時依然明顯分開沒有重合，說明顱外遠處轉移不管在發生時間上還是發生率上吉非替尼組均低於化療組，而顱外轉移發生率降低有可能帶來總生存期獲益。
圖三ADJUVANT研究中顱外轉移發生率率曲線，藍色曲線為化療組，紅色曲線為吉非替尼組
既然吉非替尼能顯著降低顱外遠處轉移的發生率，那為何吉非替尼組第3年時的複發率和化療組相差無幾呢？原因在於腦轉移。
下圖為首次復發部位中樞神經系統轉移的發生率，藍色曲線為化療組，紅色曲線為吉非替尼組。這組圖基本就是ITT人群總體複發率曲線的翻版，紅藍曲線最終重合，吉非替尼輔助治療推遲了腦轉移的出現，但不能降低腦轉移的發生率。
圖四ADJUVANT研究中腦轉移發生率曲線，藍色曲線為化療組，紅色曲線為吉非替尼組
好了經過上面的分析，我們可以看到是吉非替尼對腦轉移較弱拖了後腿，其實先前很多EGFR靶向輔助治療研究都是用第一代的EGFR靶向藥，這些靶向藥相對來說對腦轉移的控制較弱，如果我們在輔助治療階段換上腦轉移控制力較強的第三代靶向藥能不能降低腦轉移的發生率呢？
在一線治療晚期患者的FLAURA研究中，隨訪15個月時，奧希替尼組中基線無腦轉移患者的腦轉移發生率為3%，低於第一代靶向藥組患者的7%。
而在輔助治療中奧希替尼能否降低腦轉移發生率並最終改善患者總生存期呢？這需要等待ADAURA研究的相關數據。
腫瘤異質性
腫瘤異質性很好理解，雖然患者檢測出有EGFR突變，但實際只有極少患者的腫瘤是純粹的EGFR突變，多數患者總會有一些對EGFR靶向藥原發耐藥細胞，手術可以清除掉大部分原發耐藥細胞，但EGFR靶向藥並不能抑制已經擴散的少數耐藥細胞，這可能導致復發。
ADJUVANT研究設計是探索輔助靶向治療能否取代化療，所以吉非替尼組患者是沒有接受過化療的，這也很可能是削弱吉非替尼組患者總生存期獲益的重要因素。
那麼為了對付耐藥細胞能否採取聯合治療的方式呢？實際上在晚期患者的一線治療上，聯合治療已經被證明可以提高療效。比如日本和印度的III期臨床研究已經證實吉非替尼聯合化療可以顯著延長患者的總生存期。
中國、日本、美國的III期臨床研究都證實厄洛替尼聯合抗血管生成藥物可以顯著延長患者的無進展生存期，而且似乎對腦轉移的控制有所提高。
那晚期患者的這些聯合治療方案能否提前用到術後輔助治療呢？實際上是有類似的研究，當然考慮到化療的毒性，對於術後的患者不會長期持續化療，所以這些研究一般是4週期輔助化療，聯合輔助靶向治療或者4週期輔助化療結束後再繼續輔助靶向治療。
Peng Xie等的EGFR突變非小細胞肺癌輔助EGFR靶向治療的薈萃研究顯示，單獨的EGFR靶向治療相比輔助化療可以顯著延長無疾病生存期，即能延緩復發，但總生存期沒有顯著差異。
而EGFR輔助靶向治療+輔助化療相比單獨的輔助化療可顯著延長無疾病生存期和總生存期(DFS: OR, 0.48; 95%CI, 0.34-0.68; P < 0.00001; heterogeneity I2= 15%, P = 0.29; OS: OR, 0.50; 95% CI, 0.31-0.78; P = 0.003; heterogeneity I2 = 57%, P = 0.05)。
目前正在進行的ADAURA研究則是大部分患者接受完輔助化療後才入組接受奧希替尼或安慰劑，期望化療+奧希替尼輔助治療可以有顯著的總生存期獲益。
復發後靶向藥的療效
輔助靶向治療是否影響復發後靶向治療的療效呢？是否會提早耐藥？這是大家很關心的問題。
關於這個問題目前已經有一些小型的研究，研究結果均顯示，接受一代EGFR靶向藥輔助治療期間出現復發的患者出現T790M概率較高，而停藥後才出現復發的患者很少出現T790M，停藥後復發的患者再次接受一代EGFR靶向藥治療的療效與晚期一線治療的療效相近，並沒有明顯的削弱。
這提示，輔助靶向治療停藥後復發的患者可以從複用原來的靶向藥獲益，這有利於延長患者的總生存期。
圖五Geoffrey R. Oxnard等人的回顧性研究中，輔助靶向治療停藥後再次接受靶向治療的至治療失敗時間（TTP，實線）和總生存期（OS，虛線）
圖六 II期臨床研究SELECT中，輔助厄洛替尼復發患者再次厄洛替尼治療的持續時間，中位13個月。
那麼問題來了，輔助靶向治療期間出現復發的患者比例大不大？畢竟這些患者可能會對靶向藥提早耐藥。
Geoffrey R. Oxnard等人的回顧性研究顯示輔助靶向治療期間出現復發的比例是31.8%，SELECT研究中這一比例為10%，而在 ADJUVANT研究中停藥前累計複發率約40%，這可能與患者的疾病分期與是否接受過輔助化療有關.
但這個比例不算小，不過這些患者可能相當一部分是可以接受局部治療：Geoffrey R. Oxnard等人的回顧性研究中輔助靶向治療期間復發的患者中86%為肺內或僅淋巴結復發，而ADJUVANT研究中停藥前累計腦轉移發生率約20%，而停藥前累計顱外遠處轉移發生率約10%。
總的來說輔助靶向治療期間復發的患者可能是靶向藥難治的患者，不過這些患者中有相當一部分可以接受局部治療。期待ADJUVANT研究和ADAURA研究有更多復發後治療的數據，有利於我們認識輔助靶向治療長期獲益情況。
圖七 Geoffrey R. Oxnard等人的回顧性研究中，輔助EGFR靶向治療復發模式
展望未來——個體化輔助治療
晚期非小細胞肺癌已經是個體化，根據患者的基因狀態，免疫微環境選擇合適的治療方案。但是在可手術的中早期非小細胞肺癌治療中，仍然大體上將非小細胞肺癌看作成一種疾病，手術是最主要的治療手段，輔助治療只有單一的化療。
我們知道輔助化療的5年生存獲益僅為5%，具有淋巴結轉移的II至IIIA期疾病的患者，其5年生存率僅為40％至50％，這代表有一半的患者活不過5年，有巨大的未被滿足的醫療需求。
ADJUVANT研究為可手術的非小細胞肺癌開闢了個體化輔助治療新方向，可手術的EGFR突變患者接受輔助EGFR靶向治療，可顯著延緩復發，如果選擇合適的治療方案還可能有生存獲益。那麼ALK融合的患者呢？沒有EGFR/ALK異常的患者呢？他們有個體化的輔助治療方案嗎？
正在進行的ALCHEMIST研究是個體化輔助治療更進一步的嘗試，可手術的非小細胞肺癌患者在手術完全切除腫瘤且接受完標準的輔助化療或放療後，如果是非鱗癌EGFR突變則隨機接受厄洛替尼或安慰劑輔助治療；如果是非鱗癌ALK融合則接受克唑替尼或安慰劑輔助治療，如果是非鱗癌EGFR/ALK陰性或鱗癌患者則接受PD-L1檢測，並隨機接受納武利尤單抗（O藥）輔助免疫治療或臨床觀察。
復發患者將再次進行活檢以便了解輔助治療對基因和免疫微環境的影響。非常期待ALCHEMIST研究為個體化輔助治療提供確切的證據。
圖八 ALCHEMIST研究設計
最後我們還不能忘記ctDNA，隨著ctDNA檢測的普及和證據的累積，這種技術很可能應用於腫瘤復發的監測，並根據ctDNA檢測結果提前精準干預，真正做到治未病。
