據《中國惡性腫瘤流行情況分析報告》顯示，肺癌居於我國惡性腫瘤發病率和死亡率之首，其中非小細胞肺癌佔所有肺癌的80%，最常見的驅動基因為EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E及NTRK等。繼以上常見的驅動基因之後，MET可能是NSCLC下一個最值得期待的成藥靶點。
近年來，MET抑制劑的研究層出不窮，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究數據相對較多的3個藥物。在3月25日，Tepmetko被批准用於治療攜帶MET基因改變的晚期非小細胞肺癌患者，成為全球首個口服MET抑制劑。此外，2020年2月11日，諾華也宣佈美國FDA已接受Capmatinib的新藥申請（NDA），用以治療攜帶METex14跳躍突變的晚期NSCLC患者。而今天我們要講的主角是——國產肺癌靶向藥Savolitinib（沃利替尼，Volitinib）。
控制率達94%，沃利替尼驚豔國際舞臺
在2019年4月初舉辦的美國癌症研究協會（AACR）年會中上海胸科醫院腫瘤科陸舜教授帶著研發的沃利替尼驚豔登場，成為了國產抗腫瘤藥物的高光時刻。
他在會上彙報了沃利替尼治療MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌（PSC）及其他類型非小細胞肺癌(NSCLC)的研究結果。在31例評估患者中，有17例患者病情緩解，12例患者病情穩定，疾病控制率達94%。
在臨床中，MET基因14外顯子跳躍確實多發生於非小細胞肺癌，在肺腺癌中的發生率約3%~4%，但在肺肉瘤樣癌中的發生率可高達20%~30%。靶向MET外顯子14跳躍的沃利替尼，或許成為攻克這種肺癌的突破口。
【樣本量】
截至2019年2月26日，此研究共有41例患者接受沃利替尼治療，其中16名為肺肉瘤樣癌患者，25名為其他類型非小細胞肺癌患者。24名患者既往接受過≥1種抗腫瘤藥物治療方案，17名患者既往未接受過抗腫瘤藥物治療。因患者出組或入組時間不夠，10名患者的數據未被採納。
【臨床療效】
研究數據顯示，MET外顯子14跳變的患者控制率高達將近94%，客觀緩解率達54.8%。此數據對於肺癌患者來說可謂十分驚豔。
圖注：*表示有1例患者的PR狀態尚待確定
【副作用】
臨床試驗中的參與者大部分均為1~2級的副作用，主要表現為噁心、水腫、轉氨酶升高及嘔吐等，3級以上的嚴重副作用均處在可控範圍內。
【臨床意義】
初步數據顯示，在MET外顯子14突變的PSC或其他類型NSCLC患者中，沃利替尼顯示較好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。
沃利替尼組合療法有望解決EGFR-TKI耐藥問題
EGFR 驅動基因是目前肺癌最常見的驅動基因，特別是在亞洲肺腺癌患者中，約 50%~60% 的患者存在 EGFR 突變。EGFR TKI 有三代藥物，最早在中國上市的是一代 TKI，後續二代、三代上市後也有不錯的結果，這類藥物為肺癌精準治療做出了巨大的貢獻，但是不可避免得出現了耐藥問題，導致疾病再次進展。
c-MET擴增是非小細胞肺癌患者EGFR-TKI獲得性耐藥的重要機制之一。據估計，接受第一代和第二代EGFR-TKI治療後產生耐藥的患者，約有5%~10%帶有c-MET的異常擴增，這一數字在接受第三代EGFR-TKI的患者中，直接上升至25%。而沃利替尼是一種高選擇性MET抑制劑。那麼如何在繼續阻斷EGFR信號通路的同時，又抑制MET信號通路，從而解決肺癌治療耐藥的問題呢？
1 沃利替尼+奧希替尼
2020年2月3日在《柳葉刀》雜誌上發佈了沃利替尼聯合奧希替尼治療EGFR靶向耐藥後出現c-MET擴增的研究結果，為靶向耐藥患者提供了新的治療思路和選擇。
此項研究是基於TATTON臨床試驗的數據，研究納入了年齡≥18歲，既往治療進展的EGFR敏感突變/MET擴增局部晚期或轉移性NSCLC患者，共分為4個隊列。近期公佈了該研究B和D隊列的中期分析結果。
研究結果
B部分：
總人群ORR（客觀緩解率）為48%，其中B1為30%，B2為65%，B3為67%。
B部分的總人群中位PFS（無進展生存期）為7.6個月，其中B1為5.4個月，B2為9.0個月，B3為11個月。B部分的1年PFS率為30%，B1~B3分別為18%、35%及49%。
B部分總人群中位DOR（緩解持續時間）為9.5個月，B1、B2和B3分別為7.9個月、9個月及12.4個月。B部分的OS（總生存期）數據未成熟。
D部分：
ORR為64%，中位PFS為9.1個月，1年PFS率為21%，中位DOR為8個月。OS數據未成熟。
值得注意的是，使用沃利替尼+奧希替尼的患者中，B和D組基線腦轉移患者分別佔了48%及29%，該組合療法的入腦效果值得期待。
2 沃利替尼+吉非替尼
除此之外，廣東省人民醫院楊衿記教授團隊開展了一項沃利替尼聯合吉非替尼，治療EGFR TKI耐藥後出現c-MET擴增的非小細胞肺癌患者的Ib期臨床試驗，該試驗結果顯示，總有效率為31%，雖然未超過50%，但基於51名患者裡大多接受過化療或其他TKI治療，所以不完全是二線治療。其中c-MET擴增T790M突變陽性組有效率9%，c-MET擴增T790M陰性組有效率52%，未知狀態組有效率為40%。這結果表明，對於T790M突變陰性患者，沃利替尼聯合吉非替尼具有超過50%的有效率，療效顯著。
好消息！招募非小細胞肺癌等實體瘤患者！
一項沃利替尼聯合EGFR TKI治療耐藥後c-MET擴增的非小細胞肺癌的臨床招募正在進行中，如果您是符合下述標準的患者，可以嘗試聯繫醫學部評估是否能夠入組。
試驗目的：
臨床1b期針對EGFR TKI治療後進展的非小細胞肺癌，評估沃利替尼聯合用藥的安全性、代謝及初步療效。
入組條件（部分）
1. 年齡≥18歲；
2.經組織學或細胞學認為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者；
3.具有已知與EGFR-TKI藥物敏感性相關的EGFR突變；
4.已經接受過連續的EGFR-TKI藥物治療，例如吉非替尼或埃羅替尼，並在治療階段發生有影像學記錄的疾病進展。
5.簽署知情同意書。
小編有話說
沃利替尼不僅僅是療效過硬，更是我國的抗癌藥物之新星，其出身就足以令國人讚歎——它由上海和記黃埔醫藥發現，並與阿斯利康合作研發，是第一個被跨國企業引進，走出國門的中國本土創新藥，是我們中國人智慧的結晶！
除了上面提到的兩種難治性的肺癌外，沃利替尼的全球開發已涵蓋多種c-MET異常的實體瘤，包括非小細胞肺癌、腎癌、胃癌及結直腸癌等，覆蓋廣泛，且將在多個適應症中進入關鍵研究！那就讓我們拭目以待，希望沃利替尼的到來能夠解決越來越多癌友們的病痛！
