幾乎所有的靶向藥物治療都會出現耐藥現象，其根本原因是由於癌細胞的異質性以及動態變化。在腫瘤組織中，幾乎沒有兩個癌細胞是完全相同的，這就好比地球上有六七十億人口，每個人都有相同的一面，具備作為人的基本特徵，可又很難找到兩個一模一樣的人，即便是同卵雙胞胎，也是有差異的。因此，當服用某種藥物時，一部分癌細胞對藥物敏感，逐步被殺滅，而同時必然也存在對藥物耐藥的癌細胞，一開始這部分細胞可能佔比很少，但是隨著時間推移，耐藥的癌細胞逐漸增殖富集起來，漸漸地就表現為臨床上可觀察、可測量的耐藥現象。
藥物是否耐藥，疾病是否進展，在絕大多數情況下要以影像學為準，可測量病灶增大超過20%或出現了新的轉移灶，就是耐藥。而患者一般情況變差、體力下降、症狀加重、腫瘤標誌物升高等，均不能作為獨立的判斷標準。在臨床工作中，經常遇到患者及家屬單獨憑症狀加重或者腫瘤標誌物升高，就想當然的判定藥物已經耐藥，匆忙停藥或者更換方案，這是不可取的。
耐藥、疾病進展分3種類型：
緩慢進展：全身的一個或多個病灶很緩慢地進展，幾釐米的腫瘤，大半年了才增長零點幾個釐米。如果是這種情況，繼續服用之前的靶向藥，或者聯合一個溫和的、單藥的化療，都是可取的。畢竟可用的靶向藥物有限，要省著點用，突然停藥是不可取的，一部分情況下會引起腫瘤的“報復性”加速進展。
局部進展：病人在接受靶向藥治療過程中，出現某個局部的單發或者少數幾個病灶的進展。比如新出現了一個骨轉移，或者出現了一個不算大的腦轉移。那麼可以考慮繼續靶向治療，同時對進展的局部加一點干預，比如骨轉移可以放療，腦轉移可以伽瑪刀等。
全面進展：病人出現了全身的、多發的、快速的進展。這類疾病進展是最兇險、預後最差的。一般建議停用原有的靶向藥，有條件的病人建議再次穿刺活檢，考慮化療或者根據活檢耐藥的原因，給予針對性的治療。
目前來看，EGFR耐藥的機制主要分為3大類：
EGFR基因又發生了新的突變：最常見的是T790M突變，大約50%的病人是由於產生了這個新的耐藥突變，導致了一代靶向藥的失靈，目前針對這個新突變有第3代的靶向藥（AZD9291，奧西替尼，商品名為泰瑞沙）可用，當然還包括一些少見的突變，目前尚無特異性的藥物上市，只能期待越來越多的特異靶向藥被研發出來。
其他基因發生了變異：EGFR信號通路被靶向藥物給阻斷了，為了避害趨利，癌細胞可以變著法子激活其他的信號通路，比如HER2擴增，BRAF基因突變，MET基因擴增，KRAS突變等，解決這類問題，或許需要靠同時使用EGFR-TKI以及針對性的第二種、第三種靶向藥。比如同時攜帶EGFR和BRAF基因突變的病友，或許可以試一試聯合使用EGFR-TKI以及BRAF抑制劑。
轉化為小細胞肺癌：大家都知道肺癌分為兩大類，小細胞肺癌和非小細胞肺癌。攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌，接受靶向治療後，一部分會轉變為小細胞肺癌，這個現象在接受第一代靶向藥的患者中其實不少見，現在也已經報道出現在了小部分服用三代靶向藥的病人身上，對於這類患者，可以考慮使用小細胞肺癌方案進行化療。
小結一下：對於針對EGFR突變的靶向藥，患者平均的耐藥時間為10-12個月，當然會存在原發耐藥和永不耐藥的兩種極端情況，所以服藥期間建議患者每2-3個月要複查隨診一次，如果存在進展，要搞清楚進展的速度與種類，選擇個體化的處理方案。希望未來有越來越多的靶點被我們認識到，同時也有越來越多的靶向藥被研發出來，使得肺癌變成一種像高血壓、糖尿病一樣可控的慢性病。
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