隨著奧沙利鉑和伊立替康加入以氟尿嘧啶為基礎的化療大本營中，轉移性結直腸癌（mCRC）患者的預後已得到改善，後來加入的抗血管生成藥物及針對RAS野生型的抗EGFR抗體，更是給患者帶來了極大獲益。
其中最大的改變是對疾病亞組的判定，通過替換靶向治療策略，可增加患者生存率。另外，隨著三線藥物（如瑞戈非尼和三氟尿苷/硫脲嘧啶）的使用以及針對寡轉移增加了手術切除、消融及定向放療的綜合措施，患者生存也得到了改善。
RAS和BRAF突變狀態的檢測已納入常規檢測範圍，以決定抗EGFR抗體的使用和時機。
由於分子分型研究的不斷深入，可用的生物製劑越來越多，人們會不斷髮現預後和預測因子用來指導mCRC的治療。基於此，2019年9月大洋洲胃腸試驗組（AGITG） 的8名澳大利亞臨床專家和3名國際CRC專家舉行了一次正式的共識會議，然後根據目前的臨床試驗證據，針對mCRC患者的管理總結了以下解決方案。
一、傳統化療
序貫單藥細胞毒化療是一個針對疾病緩慢進展患者的合理方案。多項研究表明，初始單藥氟嘧啶化療後聯合化療並不比前期聯合化療差。CAIRO和MRC FOCUS試驗均表明，一線氟嘧啶單藥的總生存（OS）與一線聯合化療的相比，並沒有顯著差異。
這種序貫治療模式也被FFCD 2000-05試驗所證實，研究表明前期聯合化療較一線5-FU/亞葉酸鈣序貫應用二線、三線聯合化療的毒性更大，效果更差。
這種序貫治療模式特別適用於那些身體狀態良好且耐受多線治療的患者，選擇標準如下：
（1）病灶體積小，快速惡化風險低；
（2）不需要症狀控制；
（3）沒有潛在的需要迅速縮小的可切除的疾病;
（4）對於合併多種疾病或身體狀態不佳，且難以耐受聯合化療的患者，也可考慮單藥化療。
2.雙重化療
雙重化療通常是mCRC患者的一線標準治療方案。如不考慮藥物的毒性，以氟嘧啶/奧沙利鉑為基礎的方案,與氟嘧啶/伊立替康為基礎的方案在藥效上幾乎沒有差異，因此它們通常可以相互替換。
標準的聯合化療方案如：FOLFOX（5-FU和奧沙利鉑）、FOLFIRI（5-FU和伊立替康）、CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑）及CAPIRI（卡培他濱和伊立替康）。
與FOLFOX/ CAPOX相比，口服氟嘧啶S-1聯合伊立替康或奧沙利鉑，一線聯合貝伐珠單抗時，被證明其無進展生存(PFS)並不遜色。
特定方案的選擇會受到患者偏好、藥物毒性、先前的輔助治療及藥物可及性等因素的影響。
在單藥治療和聯合化療方案中添加生物製劑可進一步改善預後。
在一線治療中，一般推薦的雙藥化療優於單藥化療。
3.三重化療
在mCRC的一線治療中聯合三種細胞毒製劑被稱為三重療法（FOLFOXIRI），這種方案在III期臨床試驗中已經得到驗證，但
與雙重化療相比，其預後具有不一致性。在GONO研究中，FOLFOXIRI方案比FOLFRI方案更能增加患者的OS（22.6 vs 16.7 月, HR 0.70, P=0.032）、PFS（9.8 vs 6.9 月, HR 0.63, P=0.0006）和ORR（60% vs 34%, p<0.0001），也能增加肝轉移的RO切除率（15% vs 6%, P=0.033）。
此外，在TRIBE研究的III期試驗中，FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗相比FOLFRI聯合貝伐珠單抗，前者延長了PFS（12.1 vs 9.7 月, HR 0.75, P=0.006），也提高了ORR（65.1% vs 53.1%, OR 1.64, P=0.006）。從更新的中位OS數據來看，前者對比後者是29.8個月比25.8個月（HR 0.80，95% CI 0.65-0.98, P=0.03）。
在TRIBE2試驗中也發現了類似的獲益。該試驗比較了預先設計的一線FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗及連續再激活策略與傳統的FOLFOX/貝伐珠單抗序貫FOLFIRI/貝伐珠單抗的策略。正如第一次FRIBE研究，三重療法（FOLFOXIRI）在ORR、PFS和OS方面均有獲益，但也有顯著的三級或四級不良反應，如腹瀉、中性粒細胞減少和發熱性中性粒細胞減少等。
然而在HORG試驗中，FOLFOXIRI確實顯示提高存活率和ORR的趨勢，但並沒有證明FOLFOXIRI比FOLFIRI更具優勢。在VOLFI研究的II期試驗中，99名RAS基因野生型入組的mCRC患者隨機接受調整的FOLFOXIRI聯合或不聯合帕尼單抗。結果顯示帕尼單抗組的ORR更高（87% vs 61%）,轉移灶切除率也更高（33% vs 12%）。然而，研究並未發現更好的PFS（中位9.7 vs 9.7月，P=0.76）或OS（35.7 vs 29.8月，P=0.12）。
在一些國家中，FOLFOXIRI很少對mCRC患者使用，部分原因是生存獲益不明確，也有考慮患者的耐受情況和對後線治療的影響。三重化療可能適用的患者：
（1）無法使用生物製劑或有禁忌症，但可最大化緩解腫瘤，以便轉向手術治療；
（2）體積大、有症狀的腫瘤或BRAF突變的腫瘤。
1.抗血管生成製劑
在mCRC的一線治療中，貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑和伊立替康，及聯合氟尿嘧啶都能提高PFS。
當貝伐珠單抗加入以伊立替康為基礎的化療（IFL）時，比IFL單獨使用會得到OS獲益，然而在預期的隨機研究中結果並不一致。Meta分析貝伐珠單抗聯合化療顯示了有限的PFS和OS獲益。如表1：
表1 抗血管生成製劑用於一線治療的III期試驗
注：
+ Significant；bev=bevacizumab；cet=cetuximab；pan=panitumumab；WT=wild type
貝伐珠單抗用於晚期患者的維持治療，首先出現在MACRO研究中，患者在接受CAPOX聯合貝伐珠單抗的新輔助化療18周以後，對比繼續化療聯合貝伐珠單抗和單藥貝伐珠單抗後發現，兩組並無PFS、OS或ORR的顯著差異。
關鍵的CAIRO3研究，為經過18周以奧沙利鉑為基礎的新輔助化療後繼續貝伐珠單抗維持治療，提供了證據，研究證明，卡培他濱聯合貝伐珠單抗為經過一線CAPOX聯合貝伐珠單抗後達到疾病穩定或緩解的患者延長了PFS。這些結果提示，維持貝伐珠單抗的益處可能取決於維持治療。維持化療加貝伐珠單抗是否優於單純化療或受益於這一策略的亞組尚不清楚。因此，治療的選擇應根據患者、腫瘤特點和先前的毒性來定製。
目前，選擇貝伐珠單抗的時機，需受到RAS野生型狀態和腫瘤部位的指示，如在KRAS突變型和/或晚期右半結直腸患者，可選擇貝伐珠單抗聯合化療。
2.RAS野生型：抗EGFR抗體用於一線治療
在一線治療中使用抗EGFR抗體聯合化療，已被證明可產生高比例的ORR、提早獲得腫瘤縮小（ETS）及在RAS野生型腫瘤的深度緩解。在關鍵的研究中已發現，RAS突變是抗EGFR抗體治療的負向效應因子。
目前還沒有證據支持抗EGFR治療與單獨的氟吡嘧啶聯合使用，或與卡培他濱聯合使用，對這些聯合使用的臨床試驗尚未見報道。
對RAS基因的預測價值分析，首次見於PRIME研究。RAS基因分析包括KRAS 2-4號外顯子、NRAS 2-4號外顯子及BRAF 600密碼子的突變狀態。
帕尼單抗聯合FOLFOX的一線方案顯著增加了RAS野生型患者的PFS（10.1 vs 7.9月, HR 0.72, P=0.004）和OS（26.0 vs 20.2月, HR 0.78, P=0.04）。另外，在RAS突變型患者中，帕尼單抗聯合FOLFOX與更差的PFS有關。後來有meta分析證實，攜帶RAS突變的患者不可能從抗EGFR治療中獲益。因此，對於考慮抗EGFR治療的患者，現已將RAS狀態檢測納入檢測標準中。
抗EGFR治療作為維持治療的策略尚不明確。在MACRO2研究的II期試驗中，193名KRAS野生型患者接受了4個月的FOLFOX聯合西妥昔單抗治療後，接著進行西妥昔單抗單藥治療，但PFS沒有顯著性差異（9個月的PFS：60% vs 72%）。
與此相反的是，在VALENTINO研究的II期試驗中，患者接受4個月的FOLFOX聯合帕尼單抗治療後，帕尼單抗維持治療的效果不如5-FU聯合帕尼單抗（10個月的PFS：49.0% vs 59.9%, HR 1.51, P=0.01）。
三、相關基因檢測產品
2020年3月的最新版結直腸癌NCCN指南推薦，一線治療前，晚期結直腸癌患者至少需要完成4個基因檢測,即BRAF、KRAS、NRAS、HER2擴增（各自檢測或作為二代基因測序NGS的一部分，NTRK也可以作為檢測的一個基因），還要確定腫瘤的MMR或MSI狀況。
我國《結直腸癌分子生物標誌物檢測專家共識》也建議，臨床確診為復發或轉移性結直腸癌時，進行RAS(包括KRAS和NRAS)和BRAF基因檢測。可考慮對所有結直腸癌患者進行錯配修復(MMR)功能和微衛星不穩定性(MSI)檢測，用於Lynch綜合徵篩查、預後分層及指導免疫治療。
為確保廣大結直腸癌患者獲得“精準治療”和堅實可靠的後續治療管理，鵾遠基因始終緊密跟蹤FDA和NMPA最新批准的藥物/伴隨診斷信息、《NCCN指南》等權威指南的最新版本、全球臨床研究的最新數據，並與最優化的檢測技術相結合，針對結直腸癌，鵾遠基因推出了“
結直腸癌個性化用藥基因檢測”和“微衛星不穩定MSI檢測”, 產品性能優良，具有良好的臨床檢測可行性、準確性及實用性，全面覆蓋並精準定位結直腸癌的高頻突變基因，滿足臨床診療需求，可助力中國結直腸癌患者的診斷、預後評估及管理。產品一：結直腸癌個性化用藥基因檢測
1.產品優勢
2.靶向用藥相關基因
3.涉及靶向藥物列表
4.樣本要求
外周血：採集10ml外周血，cfDNA保存管保存，常溫保存運輸
石蠟切片樣本：厚度5-10μm，大組織5-8片，小組織20-25片
冰凍穿刺樣本：50%-70%腫瘤組織，2mm*20mm，乾冰運輸
冰凍組織樣本：約5mm3，＞50mg，乾冰運輸
產品二：微衛星不穩定MSI檢測
MSI是由錯配修復（MMR）基因發生缺陷引起的，與腫瘤的發生密切相關，臨床上已將MSI作為結直腸癌預後和制定輔助治療方案的重要分子標誌物，並應用於Lynch綜合徵篩查。
1.檢測意義
2.檢測內容
3.樣本要求
蠟塊（一塊）/白片（6-8張）
+
3~5ml EDTA抗凝的外周血
關於轉移性結直腸癌最佳治療的最新進展，還有第二彈，請持續關注鵾遠基因哦。
未完待續……
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