日前，羅氏旗下的基因泰克（Genentech）公司舉辦了早期藥物開發投資者活動。羅氏公司在過去7年中獲得31個FDA授予的突破性療法認定，其中離不開基因泰克公司研究和早期開發部門（gRED）的創新。接近70%的基因泰克/羅氏開發的藥物分子為“first-in-class”分子。如今基因泰克的早期研發活動專注於人類基因組中更難於靶向的那些靶點。利用多種不同的技術平臺向這些通常被認為“無法成藥”的靶點進擊。今天的這篇文章裡，藥明康德內容團隊將與讀者們分享基因泰克公司早期研發管線中的重點項目。
腫瘤學研發管線
基因泰克的早期腫瘤學研發管線利用從傳統的小分子藥物到雙特異性抗體、個體化mRNA腫瘤疫苗、個體化T細胞療法等多種技術平臺，開發造福患者的創新療法。
在小分子候選藥物方面，基因泰克公司的高管著重介紹了PI3激酶（PI3K）抑制劑和選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的研發信息。
在癌症患者中，PI3K/AKT信號通路是經常出現異常的信號通路。根據基因泰克的估計，全球每年確診的1400萬癌症患者中，17%的患者攜帶PI3KCA基因突變，因此靶向這一信號通路能夠顯著影響對眾多癌症患者的治療。
基因泰克開發的GDC-0077是一款PI3Kα特異性抑制劑。它對PI3Kα的選擇性更強，並且可以導致突變PI3Kα的降解，從而產生更強力，更持久的抑制效果。
在與CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）和內分泌療法（ET）聯用，治療HR陽性，HER2陰性的轉移性乳腺癌患者的2期臨床試驗中，GDC-0077表現出可喜的活性，組合療法達到52%的總緩解率（ORR）。目前，它在3期臨床試驗中用於治療HR陽性，HER2陰性乳腺癌患者。
治療HR陽性乳腺癌患者的常用手段是雌激素受體（ER）抑制劑。然而，已有的抑制劑不能完全抑制雌激素受體的功能，從而讓有些ER陽性腫瘤細胞能夠繼續增生。基因泰克開發的GDC-9545是一款選擇性雌激素受體降解劑，它通過與ER相結合，導致ER無法激活靶向基因的轉錄，以及ER蛋白的降解，從而更為徹底地阻斷ER介導的信號通路。
在1期臨床試驗中，針對攜帶ESR1突變或者對CDK4/6抑制劑和fulvestrant產生耐藥性的患者，它表現出可喜的抗癌活性。這款選擇性雌激素受體降解劑將進入3期臨床開發階段。
基因泰克的免疫細胞雙特異性抗體技術平臺為該公司提供了多款臨床前和臨床期候選療法。其中，靶向CD20和CD3的雙特異性抗體mosunetuzumab，一端能夠與B細胞表面的CD20抗原結合，另一端與T細胞表面的CD3受體結合，將T細胞募集到腫瘤細胞附近，激活T細胞殺死腫瘤細胞。
在治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的臨床試驗中，mosunetuzumab達到46%的ORR，和19.4%的完全緩解率（CR）。值得一提的是，70.8%完全緩解患者的緩解狀態得到長久維持，最長持續時間已經達到16個月。
癌症免疫療法研發管線
根據基因泰克的介紹，癌症免疫療法是腫瘤學領域發展最快的部分，預計在2025年，癌症免疫療法將佔腫瘤學市場份額的32%。基因泰克認為，癌症免疫療法的發展可以分為4波，我們已經看到了第1波和第2波的藥物開發進展，分別是確立單藥免疫療法治療重大癌症類型的療效，和與現有療法構成組合療法。而癌症免疫療法的第3波將是開發新一代癌症免疫療法，第4波是開發個體化，對新抗原具有特異性的癌症免疫療法。基因泰克也在積極佈局開發第3波和第4波癌症免疫療法。
第3波創新癌症免疫療法
我們已經知道，不同類型的腫瘤對免疫療法的反應不同，因而有“熱”腫瘤和“冷”腫瘤之稱。根據腫瘤表型的不同，促進抗腫瘤免疫反應的策略也不盡相同。
▲針對腫瘤表型可採用不同促進抗癌免疫反應的策略（圖片來源：參考資料[1]）
例如，基因泰克發現的一個靶點是名為TIGIT的免疫檢查點蛋白。TIGIT在多種免疫細胞中表達，包括CD8陽性T細胞，CD4陽性T細胞和天然殺傷細胞（NK cell）。它是一種CD226共刺激受體的特異性負調節子。
TIGIT的表達與T細胞耗竭有非常重要的聯繫。將TIGIT抑制劑與抗PD-L1療法（例如Tecentriq）聯用，可能擴增名為幹細胞樣T記憶細胞（T stem-like memory cells）的重要T細胞亞群，同時防止或逆轉T細胞耗竭。
這一組合已經在動物試驗中表現出良好的抗癌活性。基因泰克已經開展Tecentriq與TIGIT抑制劑聯用的1b和2期臨床試驗。試驗數據預計將在今年上半年公佈。
而基因泰克開發的IL-15βγ/IL-15Rα是一款與IL-2功能相似的細胞因子。與IL-2相比，它能夠促進T記憶細胞的生成，並且不會導致具有免疫抑制功能的Treg細胞的擴增。它可以與TIGIT抑制劑和Tecentriq聯用，促進CD8陽性T細胞和天然殺傷細胞的擴增。
腫瘤細胞因為積累大量突變，會產生健康細胞中不表達的抗原，已有研究表明，這些新抗原（neo-antigens）能夠被T細胞識別，而且輸入新抗原特異性T細胞能夠導致腫瘤體積縮小。基因泰克認為，個體化新抗原特異性療法（iNeST）將是未來免疫療法開發的方向。
基因泰克在這方面的佈局主要聚焦於個體化新抗原特異性mRNA疫苗和新抗原特異性細胞療法兩個方向。
與BioNTech公司合作，基因泰克已經開發出完全個體化的新抗原mRNA腫瘤疫苗。在治療黑色素瘤患者的臨床試驗中，這種腫瘤疫苗在所有患者中激發強力的T細胞免疫反應。這一疫苗與Tecentriq聯用的臨床試驗數據預計在今年的AACR年會上公佈。
基於新抗原的腫瘤疫苗仍然依靠患者T細胞對新抗原的天然免疫反應來擴增殺傷腫瘤的T細胞。而基於新抗原的T細胞療法則突破了體內T細胞自然擴增的侷限。這種療法從患者體內獲取T細胞的同時，發現患者腫瘤中攜帶的新抗原，然後篩選識別這些新抗原的T細胞受體（TCR），並且利用基因工程手段將這些靶向新抗原的TCR表達在T細胞上，將擴增的T細胞輸回患者體內，以更高的特異性殺傷腫瘤細胞。
非腫瘤學研發管線
基因泰克的非腫瘤學研發管線涵蓋神經科學、眼科、免疫學、傳染病等多個領域。在免疫學方面，炎症性腸病（IBD）是研發重心之一，IBD是包括克羅恩病（Crohn’s Disease，CD）和潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）在內的嚴重失能性複雜疾病。UC病變位於大腸的最內層，呈連續性瀰漫性分佈。患者會出現腹瀉、便血、腹痛、疲憊、高燒等症狀，嚴重影響患者的生活並且可能引發致命的併發症。CD則可能影響從口腔到肛門的任一消化道區域，但往往頻繁發現於小腸末端和結腸始端。治療這類複雜疾病需要多方面的治療手段。基因泰克目前的研發管線中也有多款在研療法，從不同角度治療IBD。
其中，etrolizumab是一款同時靶向α4β7和αEβ7整合素的β7亞基人源化單克隆抗體。Etrolizumab可以特異性拮抗α4β7整合素，抑制其與腸粘膜細胞黏附分子1（MAdCAM-1）的結合。同時，還可以阻斷αEβ7和上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）之間的相互作用。
Etrolizumab的3期臨床開發項目包含多達8個3期臨床試驗，其中治療克羅恩病患者的BERGAMOT臨床研究中，入組第一隊列的患者中70%對抗TNF療法不耐受或者產生耐藥性。初步試驗結果顯示，etrolizumab療法在治療6周後就能夠讓患者進入症狀緩解期（symptomatic remission），而且這一效果可以持續維持到14周。這項研究將繼續註冊患者，預計在20201年公佈試驗數據。
而另一款治療IBD的在研療法是一款非免疫抑制療法。非臨床研究證明IL22-Fc蛋白具有多重功能：它能夠通過提高上皮細胞增生來刺激組織再生；提高黏液生產來加固腸道屏障；並且可以調節腸道菌群失調。
在1期臨床試驗中，這款在研療法已經表現出可以接受的安全性，並且在健康志願者和潰瘍性結腸炎患者中表現出劑量依賴性藥物活性。目前，它在2期臨床試驗中接受檢驗。
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人中第一大神經退行性疾病，也是醫藥界難於攻克的重大挑戰。在治療阿爾茨海默病方面，基因泰克公司除了開發靶向澱粉樣蛋白的抗體以外，也在開發針對Tau蛋白的抗體療法。Tau蛋白是AD患者大腦中神經原纖維纏結的主要構成部分，它在大腦中的丰度與AD的疾病進展和認知能力的下降有相關關係。
基因泰克的semorinemab是一款抗Tau蛋白抗體，它能夠幫助清除大腦中的Tau蛋白沉積。在1期臨床試驗中，它已經表現出良好的耐受性和藥代動力學/藥效學特徵。目前，它在2期臨床試驗中接受檢驗。
構建屬於未來的研發管線
基因泰克研究和早期開發負責人Michael Varney博士表示，基因泰克研究和早期開發團隊將秉承把患者放在首位的原則，充分利用與外部的合作，以及人工智能的輔助，開發靶向“不可成藥”靶點的創新療法。我們預祝他們在為患者造福的道路上取得更多成功。
參考資料：
[1] Genentech Research and Early Development (gRED). Retrieved February 19, 2020, from https://www.roche.com/dam/jcr:46f31db2-73e5-4129-b1c4-e2d72233af5d/en/irp20200218.pdf
[2] A blockbuster breast cancer niche has Roche and Sanofi in the lead. Retrieved February 19, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/corporate-strategy/blockbuster-breast-cancer-niche-has-roche-and-sanofi-lead
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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