1971年，哈佛醫學院歷史上最年輕的正教授Judah Folkman在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一篇論文，就這一篇論文，讓他後來被列入了
諾獎候選人的名單……論文說了什麼呢？Folkman教授在實驗中發現，腫瘤可以分泌一種叫做“腫瘤促血管生成因子”（Tumor Angiogenesis Factor，TAF）的物質，雖然還沒完成分離提純，但他相信，對這種物質進行抑制，將是一種行之有效的抗癌策略[1]！
雖然Folkman教授看到了他夢想中的抗血管生成藥走進現實，但他在2008年去世，最終還是與諾獎擦肩而過
許多人都認為，這篇戰鬥檄文，標誌著抑制血管生成，正式被視為抗擊癌症的一大策略，沒有它，就沒有後來叱吒風雲的抗血管生成藥物。科學界隨即開始了轟轟烈烈的探索，對傳說中的TAF進行分離提純、基因測序……
但很不幸，這些努力都跑偏了。許多科學家沿著Folkman教授的研究思路繼續前行，但他們卻一直沒能找到調控血管生成最關鍵的因子。科研的路從來不好走，而如果嚮導把後來者帶偏了方向，就更難前行了。
而撥亂反正的，是一個研究的領域，本來和腫瘤風馬牛不相及的傢伙。或者用某句耳熟能詳的臺詞來形容吧：“二營長，把意大利炮拉上來！”
“摸魚”摸出的曙光
要是按某些公司的用人準則，剛剛加入基因泰克（Genentech）的意大利研究員Napoleone Ferrara，絕對是那種離開除不遠的員工——你個剛入職的菜鳥，不專注於自己的本職研究，整天摸什麼魚呢？
而Ferrara心裡想的卻是：不是哥們不努力，就算咱是學生殖科學的，也不想研究讓生孩子不痛的鬆弛肽（Relaxin）啊，這項目遲早得撞南牆[2]。還不如把自己讀博時的研究繼續做下去呢……
沒有諾獎，拿個拉斯克獎也不差啊
幸好，基因泰克是出了名的寬待員工，所以Ferrara能夠在週末使用公司的實驗室，繼續不務正業，探索那些讓他如痴如狂的“神秘蛋白質”。它們是從牛的腦垂體裡，一種叫做濾泡星狀細胞的細胞中提取出的。
濾泡星狀細胞當時還功能不明，但Ferrara觀察到它們總是分佈在血管周圍，他懷疑這些細胞參與了垂體血管的生成。Ferrara把這些細胞和內皮細胞混合到了一起，效果立竿見影——內皮細胞開始有絲分裂，生成血管，“上工了”。
看來這些濾泡星狀細胞，肯定分泌了什麼調控內皮細胞的物質，但這物質是什麼呢？只能去分離、提純、實驗才能解開謎團。
Ferrara做好了和這個課題長期死磕的準備，因為早在讀書時，很多人就勸他：靠你單槍匹馬提純和搞懂這種蛋白質，至少得十年！但所有人都始料未及的是，他和同事們在基因泰克的實驗室完成這些工作，只用了半年多一點兒！
要想人前顯貴，也許真得實驗室受罪……
1989年，Ferrara把研究發表了出來，他對“神秘蛋白質”的命名很直接，既然這蛋白質是由其他細胞分泌，促進內皮細胞分裂生成血管的物質，就叫它“血管內皮生長因子”（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）好啦[3]。
其實早在十年前，就有科學家發現了VEGF，但他們誤以為，VEGF是癌細胞分泌導致血管通透性增加，使組織液滲漏產生腹水症狀的物質，所以沒有做進一步的探索，“血管通透性因子”（VPF）的名字也取偏了[4]。
幸好Ferrara沒有跑偏，而且他的研究很快得到了基因泰克的認可和大力支持，於是在同一年，Ferrara和同事們就完成了對VEGF基因的測序，和另外一組科學家的成果一碰，哈，VEGF就是VPF[5]！
這又引發了一波科研浪潮，科學家們逐漸弄清楚，VEGF其實是個人丁興旺的大家族，Ferrara發現的是“長子”VEGF-A，此外還有VEGF-B/C/D/E和胎盤生長因子（PGF）和受體VEGFR-1/2/3。雖說複雜了些，但關鍵點就是VEGF-A。
人丁興旺的家族，事兒也多……
找到了關鍵節點，下一步就是驗證它的作用了。
1993年，Ferrara的團隊發表了用自行研發的單克隆抗體，靶向VEGF的實驗效果：單抗和癌細胞一起混到試管中時，並沒有抑制癌細胞的分裂，但注射到移植了腫瘤的小鼠模型中，就把不同腫瘤的生長速度降低了70-90%[6]！
這結果既振奮人心，也合情合理。振奮人心，是指抑制腫瘤增殖的良好效果；而合情合理，是因為靶向VEGF的單抗，本來就不會對癌細胞的分裂產生影響，治療的目標就是控制新血管的生成，掐斷癌細胞的補給來源。
就像錯綜複雜槍炮橫飛的戰場，不是嗎？
經過研究團隊的進一步改造後，用於臨床試驗的人源化單抗誕生了，這也就是後來大名鼎鼎的貝伐珠單抗（安維汀）[7]。不過這些探索和努力的價值，終究還要經歷人體臨床的試煉。是真金不怕火煉，還是又一個悲情折戟的故事？
突出重圍
1997年，已經被羅氏收入帳下的基因泰克向FDA提交了安維汀開展I期臨床試驗的申請，但隨著時間流逝，人們對於抗血管生成藥物卻不再是翹首以待，甚至可以說不少人已經搬好板凳嗑著瓜子，坐等安維汀栽跟頭了。
唔，其實醫學界這種對創新和探索的態度也不是啥新鮮事，今年拿到諾獎的癌症免疫治療，當年不也是在一片冷眼中突出重圍的嗎？安維汀招來的白眼，倒更多是因為“豬隊友”的拖累。大概是因為希望越大，失望越大吧。
二十年前醫學界對抗血管生成藥物的期待，就像今天對癌症免疫治療的熱情一樣高漲，但在動物實驗階段表現出色，登上過頂級期刊的一些新藥，一到臨床試驗就現了原形，華麗沉沒[8-9]。
啥時候我們的臨床試驗和診療，也像醫療劇一樣，平板上指點江山呢……
有這樣的先例，安維汀的臨床試驗也免不了被放在顯微鏡下仔細打量。在通過I期試驗後，基因泰克同時鋪開了針對不同癌症的五項臨床試驗，但最先達到III期階段的晚期乳腺癌試驗卻以失敗告終[10]。
雖然在Ferrara這位“親爹”的眼裡，即使是失敗也能找到一些閃光點，但畢竟開發藥物和組織試驗，是要砸下大筆真金白銀的，沒有無限試錯的事情。整個安維汀的項目成敗，就全繫於一線了——治療結直腸癌的III期試驗。
抗癌藥的研發路，是血淚史，也是戰場
“冷漠的人，謝謝你們曾經看輕我”，2003年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，這項試驗的成果給了所有批評聲音一耳光：安維汀與化療方案聯合用於轉移性結直腸癌患者時，將患者的生存期延長了4.7個月[11]！
各種歷史資料常常會說，多少多少年前的1塊錢等於現在的多少錢，那麼在2003年，一種能延長患者4.7個月生存期的抗癌藥，要怎麼換算呢？以奇點糕的看法，它的含金量，不比今天任何免疫治療試驗的數據差。
Ferrara在接到祝捷的跨洋電話時，喝了整整一瓶意大利美酒來慶功[12]，這痛飲裡面，肯定也有戰勝艱難險阻和質疑的喜悅。多年後，拉斯克獎的殊榮就是Ferrara們努力的證明。
2004年2月，安維汀正式獲得FDA批准用於晚期結直腸癌患者的一線治療，成為全球第一種獲批的抗血管生成藥物，隨後FDA又批准了它用於肺癌的一線治療，以及在腎癌、宮頸癌、卵巢癌和膠質母細胞瘤中的應用[13]。
列隊出發，全力抗癌！
風流人物，還看今朝
今天的安維汀仍然魅力不減，排在2017年全球十大最暢銷抗癌藥之列[14]，這倒不是醫生和患者戀舊，因為安維汀的價值，仍然是難以取代的，單藥、搭配化療、聯合免疫治療，簡直可以說是萬金油。
拿肺癌這個爭奪激烈的戰場來說，專門針對中國晚期肺癌患者開展的BEYOND試驗，就充分證明了安維汀的價值，它配合著化療將患者的生存期延長了近6個月，比此前在歐美開展的同類試驗數據還好[15]！
而且，安維汀還有一些獨特的優勢，比如它能配合著EGFR抑制劑實現良好療效[16]，也能和PD-L1單抗Atezolizumab共同取得對肺癌、腎癌一線治療的成功[17-18]，在結直腸癌上，安維汀聯合化療到現在還是一線方案。
在小細胞肺癌、肝癌這些更難攻克的對手面前，大名鼎鼎的PD-1/L1抑制劑也會拉上安維汀做幫手[19]，比如在肝癌的早期臨床試驗中，安維汀配合PD-L1單抗的治療客觀緩解率達到61%[20]，已經獲得了FDA的突破性療法認定！
不管是免疫治療還是靶向藥，You'll never walk alone
不少藥企都盯上了安維汀這棵搖錢樹，打算趁著專利期滿之時，推出生物類似藥來搶蛋糕，不過眾所周知，一種成熟的藥物從研發到生產需要經歷各種技術難關，出色的流程，才有藥物良好的療效。
而生物類似藥所需要達到的指標，一般還僅限於生物等效性，但結構相似，就代表療效真的相似嗎？一向鐵面的FDA，也是在安進的安維汀生物類似物提交了超過600名患者參加的大型臨床試驗數據後，得到充分證據才亮了綠燈。
但更多時候，生物類似藥是在摸著石頭過河，就更不用說不同國家在審核指標和嚴格程度上的差異了。這種未知和不確定性，與安維汀使用十幾年積攢的數百萬患者數據相比，孰優孰劣，恐怕不言自明。
十幾年的風雲變幻，不過彈指一揮間，而安維汀和抗血管生成藥的後輩們，已經在癌症治療史中寫下了濃墨重彩的一筆，未來也同樣海闊天空。經典的意義，也許就在於永不過時，不管世間，滄海桑田。
奇點糕經常會在一些癌症病友的交流論壇晃悠，偶爾也解答一些問題，不過看得最多的還是病友們的故事，各種各樣的抗癌靶向藥往往是主角。悲歡離合，往往就係於一個藥瓶，有幸也有不幸啊。
上一個時代是抗血管生成藥和敏感基因靶向藥，這個時代屬於免疫治療，接下來的抗癌大業誰來挑梁呢？瞬息也許不能直接給出答案，但能讓各位看到這條路通向何方。
1.Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications[J]. New England Journal of Medicine, 1971, 285(21): 1182-1186.
2.Ribatti D. From the discovery of Vascular Endothelial Growth Factor to the introduction of Avastin in clinical trials-an interview with Napoleone Ferrara[J]. International Journal of Developmental Biology, 2011, 55(4-5): 383-388.
3.Ferrara N, Henzel W J. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1989, 161(2): 851-858.
4.Senger D R, Galli S J, Dvorak A M, et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid[J]. Science, 1983, 219(4587): 983-985.
5.Leung D W, Cachianes G, Kuang W J, et al. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen[J]. Science, 1989, 246(4935): 1306-1309.
6.Kim K J, Li B, Winer J, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo[J]. Nature, 1993, 362(6423): 841.
7.Ferrara N. Commentary on “Humanization of an Anti-VEGF Monoclonal Antibody for the Therapy of Solid Tumors and Other Disorders”[J]. Cancer Research, 2016, 76(17): 4913-4915.
8.Boehm T, Folkman J, Browder T, et al. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance[J]. Nature, 1997, 390(6658): 404.
9.Coussens L M, Fingleton B, Matrisian L M. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer—trials and tribulations[J]. Science, 2002, 295(5564): 2387-2392.
10.Garber K. Angiogenesis inhibitors suffer new setback[J]. Nature Biotechnology, 2002, 20(11): 1067.
11.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 350(23): 2335-2342.
12.Neill U S. A conversation with Napoleone Ferrara[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2014, 124(8): 3275-3276.
13.https://www.avastin-hcp.com/indications.html
14.https://www.genengnews.com/the-lists/top-10-best-selling-cancer-drugs-q1-q3-2017/77901033
15.Zhou C, Wu Y L, Chen G, et al. BEYOND: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in Chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(19): 2197-2204.
16.Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(11): 1236-1244.
17.Socinski M A, Jotte R M, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
18.Motzer R J, Powles T, Atkins M B, et al. IMmotion151: a randomized phase III study of atezolizumab plus bevacizumab vs sunitinib in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36:578.
19.Assoun S, Brosseau S, Steinmetz C, et al. Bevacizumab in advanced lung cancer: State of the art[J]. Future Oncology, 2017, 13(28): 2515-2535.
20.Stein S, Pishvaian M J, Lee M S, et al. Safety and clinical activity of 1L atezolizumab+ bevacizumab in a phase Ib study in hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36:4074.
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本文作者 | 譚碩
豆包也頂餓啊，沒有免疫治療就得用可愛的靶向藥啊。
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