張和教授專欄丨
Justin Allen Zivin 是美國神內醫生，曾任加州大學聖地亞哥分校神內副主任。他對卒中研究的主要貢獻是引進 tPA -（Alteplase, 阿替普酶），做為卒中的早期治療。
在1985年 Zivin 以第一作者身份在 Science 上發表了他對 tPA 的研究，開啟了卒中的治療時代。
文章的標題是 “tPA 減腦栓塞病人的神經損傷 - Tissue Plasminogen Activator Reduces Neurological damages after Cerebral Embolism"。Science 230:1289-1292, 1985。
隨後 Zivin 四處呼喊，說服美國政府 - NIH 徹底改變卒中治療的臨床試驗。他的奮鬥使 FDA 批准了 tPA 作為卒中治療藥物，現在成了國際上唯一被接受的抗卒中藥物。
tPA 是在爭議中在1996年被 FDA 批准的，也是 FDA 至今為止唯一批准的一個抗卒中藥物。這也是醫生們第一次有了對付卒中的武器，可惜絕大部份病人與 tPA 無緣。
tPA 是人體分泌的蛋白質，可以分解血塊/血栓。在美國大概7%的病人能在發病後3小時趕到急診室，接受 tPA，其中一半病人會好轉。
好結局的故事很多。
在2009年美國北方的一個神內醫生 Boris Vern 在家裡看電視，突然左半側失去知覺，說話困難。好在他是醫生，立即打了911，90分鐘後他接受了 tPA，一小時後他恢復正常，幾天後走出醫院。
有趣的是 Vern 與 Zivin 是醫學院同學，Vern 知道 Zivin 幫助開發和在卒中病人使用 tPA（Zivin 是生產 tPA/Alteplase/阿替普酶 的公司 Genentech 的有工資的顧問），他打電話向 Zivin 致謝。
但是在少數病人身上，tPA 會造成腦出血，危害病人的生命。所以 FDA 要 tPA 必須在卒中後3-4.5小時以內使用。雖然安全了，但絕大多數病人被除外了。
tPA 很貴，一針2千美元，美國保險付大部分。另外保險公司會對醫院有大概一萬美元的額外資助，所以給 tPA 對醫院有益。
早在20世紀70年代，有個心血管疾病專家（那時沒有卒中專家）叫 Elliott Grossbard告訴 Zivin 說卒中沒治。其實當時大多數人都是這樣認為的。
可是 Zivin 不同，他有博士學位。他常說在他當住院醫師時，他的上級醫師經常批評他不按文章上寫的去做，因為 Zivin 認為那些文章寫的不對。而多數醫生往往循規守舊。
當 tPA - 阿替普酶 剛剛進入臨床時，神內醫生不會使用，因為大家都認為卒中無治，根本沒有治療卒中的時間觀念，不習慣全天24小時準備治療卒中。急診室的醫生都不願意給 tPA，美國很多醫院只好排神內醫生夜班，坐等卒中病人，幾乎造就醫療的一場革命。
Genentech 的 tPA - 阿替普酶 臨床試驗進行了幾年，發表時受到無數人的攻擊，認為試驗方法有各種問題。
保守的醫生太多，似乎越有威望越保守。美國高年資醫師眼睛好像都睜在 tPA 的併發症上，忽略療效。相反，年輕的醫生開始接受使用 tPA。現在醫院裡使用 tPA 的真的是換了一代醫生，二十年後了。
改變卒中治療的觀念，第一能治；第二有時間限制，要隨病隨治，爭分奪秒；第三有併發症，要選擇病人；這些新概念使美國神內醫生手足無措，捉襟見肘。美國換了一代醫生才完成。
估計如果那時 tPA/阿替普酶 從中國開始試驗，困難就更大了。我們是個更保守的民族，往往要等別人先做了才敢做。從我們年輕時的牛仔褲到這些年的PM 2.5，到一切新事物，我們幾乎都是先否認，再反對，然後只好接受。
Zivin 當時著急了，醫生不願給 tPA - 阿替普酶，病人不知道有 tPA，他找美國心臟和卒中學會，要求在超級盃足球賽時做廣告，但是他拿不出六百萬美元的廣告費。
雪上加霜的是病人開始告急診和神內醫生了，開始有醫鬧了，用 tPA 後有併發症的病人告，沒用上 tPA 殘廢了的也告。當然 Zivin 歡迎第二種醫鬧，逼迫急診醫生使用 tPA - 阿替普酶。
可以說愛打官司的美國人幫助 Zivin 打贏了這場戰爭。
在美國一年有近八十萬卒中病人，其中十四萬死亡。最多7%的病人接受 tPA - 阿替普酶。只有10%的醫院有卒中中心，積極給予 tPA。
治療卒中好像是一個登月工程，經濟，政治，醫療，公眾教育，都要參與，還要等一代人，醫生和病人，覺醒後，才能真正開展。
在美國，Zivin 幾乎孤軍奮戰了很久，改變人的觀念難，醫生和病人的觀念，江山易改，本性難移。
因此，我佩服王隴德與巢保華進行了四年的卒中歷史性工程，用政府幹預手段來改變人的觀念。他們四年走了美國二十年的路程，因為他們使用了唯一正確的方法，那就是代表國家向卒中宣戰。
中國卒中學會的成立，也大幅推動卒中的治療和全面發展。
現在每到中國的醫院，看見卒中治療的綠色通道時，總會想起 Zivin 二十年前開始的奔走吶喊。
Zivin 在1963-1966年在美國北部的 Wisconsin 州立大學學習，1966-1972年在芝加哥的西北大學攻醫學科學雙學位，在1967年拿到碩士，1971年博士，1972年醫學博士。博士論文與鼠腦糖代謝有關。
Zivin 在加州大學舊金山分校做的神內住院醫師培訓，1978年結業。在哈佛大學麻省總醫院做神內助理教授，1985年去加州大學聖地亞哥分校神內，直到2012年退休。
Zivin 已經發表了240多篇文章，其中一篇 “缺血性腦卒中治療的最新進展” 在1998年發表在中國神經科雜誌 - Chin J Neuro。
我與 Zivin 相識多年了，我在2002年第一次參加美國卒中大師級的普林斯頓 - Princeton - 卒中會議就是 Zivin 邀請提攜的。後來每年相遇，去年一起弄了個小會，沒幾個人，自講自賞。今天二月洛杉磯卒中會上與吉林的楊弋與他一起照了張照。
其實卒中溶栓藥在20世紀50年代就開始試驗了，tPA 在20世紀80年代被用來治療心臟的冠狀動脈阻塞。因為 tPA 相對安全性好，所以20世紀90年代開始在卒中模型和病人試驗 tPA。
在1995年 NINDS 卒中試驗發表，3小時內 0.9mg/kg tPA - 阿替普酶，在100病人中，32個會有改善。在2008年歐洲的研究把時間窗提升到4.5小時。
Zivin 在1995-1999年在 FDA 做評委，可能也幫助了他自己的申請。他為 NIH 評審課題長達二十餘年， 也是他得到 NIH 支持修改臨床試驗指南的原因之一。
Zivin 同時做卒中動物模型和臨床試驗，這更是他把 tPA 帶入臨床的原因之一。單純做基礎的，轉化很困難。
在他事業的晚期，Zivin 研究低能量紅外激光來治療卒中，貢獻了他的畢生精力。當去年我們在一起開小會時，他對著寥寥無幾的聽眾，認真又困難的講課時，令人感嘆，不禁發問，科學真的需要轟轟烈烈嗎？
一個學者，更多的時間是孤獨？
Zivin 的巴金森氏病有幾年了。
站在洛杉磯的街道上，看著 Zivin 緩慢的走著，步履蹣跚，如履薄冰，天上開始下小雨，走過一代卒中宗師。
看著 Zivin 的背影，耳邊響起唐人高適的別董大：
“千里黃雲白日曛，北風吹雁雪紛紛。
莫愁前路無知己，天下誰人不識君”？
阿替普酶/Alteplase/tPA 之父，現代卒中治療的先驅，Zivin 看到了他自己的成功。
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