派姆單抗給早期三陰性乳腺癌帶來福音
據《新英格蘭醫學雜誌》2020年2月27日報道，倫敦女王瑪麗大學的彼得·施密德教授研究團隊所進行的一項臨床試驗表明，針對三陰性乳腺癌患者，採用免疫療法可以大大降低疾病復發的風險。
這項KEYNOTE-522國際試驗招募了來自21個國家181個醫學中心的1174名II期和III期三陰性乳腺癌患者，且患者的疾病尚未擴散到乳房和淋巴結之外。在6個月的治療期間內，2/3的患者接受了最佳的化學療法，還採用了免疫治療藥物pembrolizumab（派姆單抗，keytruda），以在手術前縮小腫瘤。1/3的患者接受了化學療法加安慰劑。手術後，患者繼續接受單獨的免疫療法或安慰劑。
該研究的主要觀察指標包括病理完全緩解率和無事件生存率。最終手術時的病理完全緩解和意向治療人群的無事件生存率。其中，無事件生存事件定義可以理解為局部或遠處復發轉移、第二原發腫瘤、因病情進展不能手術以及任何原因的死亡。
【研究亮眼數據】
- 選取第一批602例患者作為研究對象，pembrolizumab組（401例）和安慰劑組（201例）的病理完全緩解率分別為64.8% vs 51.2%。即使是PD-L1表達的亞組，pembrolizumab組仍舊優於安慰劑組。
- 第二次中期分析首次進行無事件生存評估，中位隨訪15.5個月，兩組入組患者均未達到中位無事件生存。
- pembrolizumab組784例患者中有58例（7.4%）發生無事件生存事件，而安慰劑組390例患者中有46例（1.8%）發生無事件生存事件。在18個月時，pembrolizumab組的無事件生存率為91.3%，而安慰劑組為85.3%。
- 在新輔助治療階段，pembrolizumab組中76.8%的患者發生與治療相關的≥3級不良事件，而安慰劑組中發生不良事件的比例為72.2%。與治療相關的嚴重不良事件分別為32.5%和19.5%。
乳腺癌中的“頑敵”——三陰乳腺癌
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有140萬婦女發生乳腺癌，有50萬婦女死於乳腺癌。而在乳腺癌家族中，有一位“癌中惡霸”——三陰乳腺癌，讓患者痛不欲生，醫生束手無策。其實乳腺癌並不是我們所認為的，只是單一的一種癌症。事實上，乳腺癌分為腔面A、腔面B、HER-2陽性和三陰性四種亞型，其中三陰乳腺癌屬於最“毒”的一種。
三陰乳腺癌是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her2)三個主要治療靶點均為陰性的乳腺癌。在所有乳腺癌中，三陰乳腺癌佔10%~17%，而且具有預後差、耐藥性強、複發率高、治療手段少等特點，成為乳腺界一大難題。
01 三陰性乳腺癌為何如此“毒”？
- 組織學分級比較高、發病年齡低，幾乎都是40歲以下的女性；
- 腫瘤體積比較大、發生內臟轉移和骨轉移的幾率比較大；
- 容易復發，1~3年內是復發的高峰期；
- 整體生存率較差，通常不足20個月；
- 腫瘤突變頻率高，疾病機制研究比較困難，療效差，容易出現耐藥性；
- 治療手段有限，暫無獲批的靶向藥物。
目前三陰性乳腺癌的治療以化療為主，因為這一類乳腺癌的特點是激素受體陰性、HER2陰性，沒有相應的靶點。對於早期患者的輔助治療，仍以蒽環、紫杉類藥物作為首選的治療方式。若患者具有BRCA基因突變，術後輔助治療是否聯合鉑類藥物仍有一定的爭議。
對於晚期患者來說，新型的化療藥物有了一定的進展，如白蛋白紫杉醇，艾日布林、即將上市的優替德隆等，均可能對三性乳腺癌的治療存在一定的優勢，除了化療以外，PARP抑制劑對於BRCA胚系突變的晚期乳腺癌，以及免疫治療都可能會佔據一席之地。但就現有階段而言，除了個別情況下如BRCA基因突變的考慮靶向治療外，三陰性乳腺癌仍是以化療為主。
03 三陰性乳腺癌目前面臨的治療困境
由於三陰性乳腺癌缺少ER、PR和Her-2的表達，這意味著三陰性乳腺癌患者能夠使用的靶向藥物很少，內分泌治療和針對Her-2的靶向治療對這種癌症並不管用。因此，患者的全身治療選擇只剩下化療了。通常，只有10%~15%的三陰性乳腺癌患者對標準化療有反應，而且緩解持續時間只有短短2~3個月。患者平均生存期僅約12個月，近20年來都幾乎沒有改善。因此，三陰乳腺癌的治療成為乳腺癌學界的一道世界性難題。
全球首款乳腺癌免疫療法—阿特珠單抗
在免疫治療方面，免疫檢查點抑制劑在乳腺癌中首先探索的就是三陰性乳腺癌，因為三陰性乳腺癌的具有更高的腫瘤突變負荷、更多的T淋巴細胞浸潤、以及比率更高的PD-L1陽性表達，這些均顯示出三陰性乳腺癌的免疫原性要比其他亞型更高，更適合免疫治療。
2019年3月8日，全球首款用於治療乳腺癌的免疫檢查點抑制劑-atezolizumab（阿特珠單抗）獲批上市！
FDA加速批准atezolizumab（TECENTRIQ®，Genentech Inc.）與紫杉醇蛋白結合，用於成人患者無法切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）。這一療法要求患者的腫瘤PD-L1表達是陽性[PD-L1（腫瘤浸潤性免疫細胞）表達≥1％]，而PD-L1的表達情況需由FDA批准的伴隨診斷設備VENTANA PD-L1 (SP142)進行檢測。
實驗結果
- 在中位隨訪12.9個月時，兩個亞組中的atezolizumab治療患者具有統計學顯著的PFS益處。
- 在意向治療人群中，atezolizumab組的中位PFS為7.2個月，而安慰劑組為5.5個月。
- 在PD-L1陽性人群中，atezolizumab組的中位PFS為7.5個月，安慰劑組為5.0個月，同時減少40％疾病進展或死亡的風險！
圖為兩組試驗研究結果
由上圖可以看到，atezolizumab+白蛋白紫杉醇化療組在PFS及 OS 上均要優於安慰劑+白蛋白紫杉醇組，而在表達PDL-1抗體的三陰性乳腺癌中，這一優勢更加放大：中位OS從15.5月延長至25個月，延長了9.5個月，這也是唯一一個延長晚期三陰性乳腺癌中位 OS 達兩年以上的臨床研究。在安全性上，並未增加嚴重3~4級不良反應。
在這項研究中PD-L1陽性患者（>1%）的比例高達41%。這表明超過四成的三陰乳腺癌患者都可能在免疫治療中獲益！
藥品名稱：阿特朱單抗（ atezolizumab）
商品名稱：Tecentriq（T藥）
適應癌種：肺癌、尿路上皮癌（膀胱癌）、乳腺癌
給藥途徑：靜脈注射
藥物類型：免疫治療藥物（PD-L1）
中國是否上市：否（已提交申請）
包裝規格：1200mg/20ml
- 阿特朱單抗是一種單克隆抗體，可靶向PD-L1蛋白。阿特朱單抗與腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞上表達的PD-L1結合，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過抑制PD-L1，可以激活T細胞消滅腫瘤細胞。
- 羅氏的阿特朱單抗，商品名為Tecentriq，又稱T藥，是第一個獲批上市的PD-L1抑制劑（2016年5月18日獲FDA批准用於轉移性/複發性尿路上皮癌）。截止目前，阿特朱單抗還獲批於肺癌、乳腺癌的不同適應症的治療，且也在多個癌種中進行臨床研究。
未來非常光明，三陰性乳腺癌患者很可能隨著新藥和新藥組合研究的結果而獲得長期生存的機會。
對於乳腺癌藥物選擇，患者朋友們最好尋找權威的腫瘤專家進行會診，獲得專業的用藥建議及指導，特別是早期乳腺癌患者，如果選擇正確的治療藥物，會有很長的生存期或者治癒的可能，所以找權威專家給出專業的治療建議尤為重要！
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權威專家推薦
Eric P. Winer
哈佛醫學院醫學教授
美國Dana-Farber婦女癌症科主任
乳腺腫瘤中心主任
Susan F. Smith中心婦女癌症Thompson主席
Eric教授是乳腺癌癌研究方面的絕對全球權威
職稱：內科教授（哈佛醫學院）
方向：腫瘤內科，乳腺癌
職務：女性癌症部首席專家，蘇珊史密斯婦女癌症中心乳腺腫瘤中心主任，乳腺癌研究中心主席，臨床策略首席專家。
詳細介紹
Dr. Eric P. Winer, 醫學博士, 1983年畢業於耶魯大學。1989-1997年在杜克大學醫學中心血液學和腫瘤教授，並擔任多學科的乳腺項目主任。1997年，他加入了佈列根和婦女醫院和Dana-Farber擔任乳腺腫瘤中心主任。Dr. Eric P. Winer現任臨床程序執行委員會主席，哈佛醫學院醫學教授，Dana-Farber婦女癌症科主任， 乳腺腫瘤中心主任，Susan F. Smith中心婦女癌症Thompson主席。他的專長是腫瘤醫學。2017年ASCO大會授予Eric Winer Gianni Bonadonna乳腺癌獎。
邸立軍
北京迦南門診部 乳腺腫瘤內科
北京腫瘤醫院國際診療中心 乳腺腫瘤內科
擅長：各種實體瘤的化療、尤其擅長乳癌術後化療，內分泌治療，靶向治療，以及復發轉移乳腺癌的綜合治療，乳腺癌幹細胞治療、腫瘤基因免疫治療。
詳細介紹
從事臨床及科研工作二十餘年。歷任主治醫師，副主任醫師及主任醫師。主要從事實體瘤（肺癌，消化道乳腺癌等）的化療及晚期腫瘤的支持治療的臨床與科研工作。
尤其擅長乳腺癌的化療、內分泌及靶向治療。主持並參與多項抗腫瘤及其輔助藥物的臨床研究。曾在美國哈佛醫學院麻省總醫院及美國杜克大學醫學院訪問學習。
目前為研究生導師，SFDA新藥評審專家，北京市醫療技術事故鑑定專家。曾任北京抗癌協會癌痛與姑息治療專業主任委員。現任中國老年學會老年腫瘤專業委員會乳腺癌分委會副主任委員。北京乳腺病防治學會內科分會副主委。在國內外核心期刊發表文章幾十餘篇。
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