編者按：臨床實踐中，冠心病合併2型糖尿病（T2DM）的情況十分常見。這類患者在選擇治療藥物時，應注意心血管安全性，優先考慮具有心血管獲益證據的降糖藥。近年來，相繼發表的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑的心血管結局研究（CVOT）揭示了這類降糖新藥具有明確的心血管獲益，並受到眾多國內外權威指南的推薦，成為冠心病合併糖尿病患者治療的“心”武器。本文特邀著名專家董建增教授為我們解析這一“心”武器。
任重道遠：心血管疾病負擔和MACE重要性
世界範圍內，心血管疾病（CVD）“大肆虐”。2017年全球疾病負擔報告[1]顯示，慢病致全球七成人死亡。其中，心腦血管疾病居首位，造成全球死亡人數高達1760萬。2017年中國心血管病報告[2]顯示，中國心腦血管病患病率處於持續上升階段，推算CVD現患人數達2.9億。歐洲心臟調查[3]和中國心臟調查[4]均表明，CVD與糖尿病常相伴存在，約50%以上的CVD患者合併糖尿病。一項對102項前瞻性研究近70萬人的數據薈萃分析[5]顯示，糖尿病患者的CVD死亡風險是不合並糖尿病患者的2倍。另有研究發現，糖尿病與CVD並存，相當於雙倍的壽命損失[6]。
自2008年起，美國食品藥品監督管理局（FDA）出臺指導原則[7]，要求所有T2DM治療藥物均需評估心血管安全性，研究終點必須包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，即3點主要心血管不良事件（MACE）。3點MACE是心血管研究中常用的主要複合終點
[8]。經典的3點MACE定義為心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的複合終點[9]。2014年一項研究[10]發現，從患者角度出發，3點MACE組分的重要性高於其他組分如冠狀動脈血運重建、心絞痛住院等。隨後揭曉的一系列CVOT研究統一使用3點MACE作為主要複合終點（圖1）[11-14]。Marx N等人指出，3點MACE的主要結果在統計效率、操作複雜性、每個組成部分結果的診斷精確性等方面，可能比含有其他終點的4點MACE具有更好的平衡性[11]。
圖1. 一系列CVOT研究統一使用3點MACE作為主要複合終點
柳暗花明：新型降糖藥為心血管治療領域帶來“新希冀”
UKPDS研究[15]發現，HbA1c>7.0%與大血管及微血管併發症風險顯著升高相關，而降低HbA1c可顯著減少CVD發生風險，使心衰、全因死亡、心肌梗死和卒中分別下降16%、14%、14%和12%。然而，部分降糖藥物帶來低血糖及體重增加等副作用，給患者帶來心血管風險。比如，ACCORD研究中觀察到，相比標準治療組，強化治療組患者中低血糖、體重增加等副作用發生風險明顯升高。普遍認為，這是造成ACCORD研究全因死亡風險增加的可能原因之一[16]。
2018年Circulation雜誌發文[17]指出，我們需要重新思考糖尿病對CVD的影響，除了關注能量代謝機制，還應考慮血液動力學機制，即容量狀態/血液動力學和腎小球應激增加對心衰和腎臟疾病的影響。T2DM患者能量過剩可導致多種高危風險因素，如血糖升高、低血糖風險增加、體重增加、血壓升高，進而增加心血管風險。因此，CVD合併糖尿病患者的血糖管理，需要兼顧有效控糖和低血糖風險的平衡、心血管和心衰風險因素的管理、以及循證醫學證實的心血管獲益（包括3點MACE和心衰）。而DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑等新型降糖藥的出現，逐漸能夠滿足CVD合併T2DM患者的血糖管理需求（表1）。
表1. 新型降糖藥逐漸能夠滿足CVD合併T2DM患者的血糖管理需求
降糖“心”策：SGLT2抑制劑是冠心病合併糖尿病患者的“心”武器
2017年，JACC上發表的一篇文章[18]就提出糖尿病和CVD治療的新模式，推薦CVD患者應常規檢測HbA1c，T2DM患者也應篩查CVD。若無禁忌證，應考慮使用具有心血管獲益證據的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑治療。2018年美國心血管病學學會（ACC）首份共識
[19]推薦，糖尿病合併ASCVD的成人患者應使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑以期得到最優治療。共識指出，有證據表明，SGLT2抑制劑卡格列淨和恩格列淨可改善糖尿病患者心血管結局。2019年美國糖尿病協會（ADA）指南[20]推薦，在以ASCVD、心衰和慢性腎病為主的患者中，優先考慮已證實具有心血管獲益的SGLT2抑制劑，包括卡格列淨和恩格列淨。自2015年起，SGLT2抑制劑有3項CVOT研究相繼完成，包括恩格列淨的EMPA-REG OUTCOME研究[21]、卡格列淨的CANVAS研究[22]和達格列淨的DECLARE-TIMI 58研究[13]，均證實這類藥物可顯著降低T2DM患者的心血管風險。當然，研究結果同中有異。與安慰劑相比，在總體人群中，恩格列淨和卡格列淨均顯著降低MACE風險達14%；對合並CVD的患者進一步分析發現，卡格列淨顯著降低MACE風險達18%，恩格列淨降低MACE風險仍為14%；無論在總體人群還是合併CVD的人群中，達格列淨在降低MACE風險方面均未達統計學差異。對3項CVOT研究的3點MACE組分分析可見，CANVAS研究中的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中均呈下降趨勢，共同驅動了MACE風險的下降，而另2項CVOT研究中均有某一組分呈升高趨勢（圖2）。基於此，卡格列淨成為全球首個獲批MACE說明書適應症的口服降糖藥，可用於T2DM患者的CVD一級和二級預防（圖3）。
圖2. CANVAS研究：卡格列淨3點MACE組分顯示一致性
圖3. 卡格列淨成為全球首個獲批MACE說明書適應症的口服降糖藥，可用於T2DM患者的CVD一級和二級預防
另有多項研究表明，卡格列淨在降糖的同時有效改善心血管風險因素，如降低體重和血壓[22-26]。EASEL研究[27]在真實世界中探討SGLT2抑制劑在合併CVD的T2DM患者中二級預防的作用，卡格列淨使用佔比高達58.1%。結果顯示，與非SGLT2抑制劑相比，SGLT2抑制劑治療組MACE風險下降33%。卡格列淨減入促排、降糖減重、心腎皆怡的特點，使之符合CVD合併糖尿病患者的血糖管理需求。
結語
全球CVD負擔嚴重，CVD合併糖尿病會增加患者死亡風險。MACE是CVOT研究常用的評估指標，對評估降糖藥物的心血管獲益具有重要意義。部分傳統藥物在降糖的同時會增加體重和低血糖風險，導致心血管風險增加。而部分GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑有MACE獲益，能夠滿足CVD合併糖尿病患者的治療需求。SGLT2抑制劑是首個證實具有心血管獲益的降糖藥。其中，卡格列淨心血管獲益更全面，涵蓋人群更廣泛，在CVD的一級和二級預防方面均有益。
參考文獻
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