單位：1.廣東醫科大學；2.廣東省農墾中心醫院
原發性肺癌是嚴重威脅著全球範圍內人類健康及其生命安全的常見惡性腫瘤。按照腫瘤組織形態的差異，可將肺癌分為小細胞肺癌與非小細胞肺癌，小細胞肺癌佔原發性肺癌的15%左右，預後不佳，目前主要採用姑息治療為目的的全身化療。近年來，小細胞肺癌患者的化療耐藥性引起了業內研究人員的關注。為此，筆者綜述了現階段小細胞肺癌患者的化療方法及其耐藥機制臨床治療的文獻，並對其研究進展做了分析，並提出了克服耐藥問題的策略。
概述
小細胞肺癌（以下簡稱SCLC）起源於支氣管神經內分泌細胞，屬於支氣管肺癌中特殊類型。相較於非小細胞肺癌，SCLC倍增時間快且增殖比較高，疾病進展迅速，出現廣泛轉移的時間為最早，其惡性程度位於所有肺癌之最。按肺癌疾病分期，可將這一疾病分為侷限期（LS-SCLC，指TNM分期為Ⅰ~Ⅲ期）和廣泛期（ES-SCLC，Ⅳ期，以及腫瘤過大或多發於肺結節，難以耐受放療者）。SCLC患者常採用的化療方案主要是卡鉑或順鉑與足葉乙苷，雖然其在初期對於SCLC的化療較為敏感，但因發生耐藥性，特別是多藥耐藥性的出現，導致化療失敗，疾病出現復發或進展，因此突破SCLC患者化療耐藥障礙，提升化療效果，是現階段SCLC患者治療與研究領域中共同關注的問題。
SCLC化療的耐藥機制
SCLC耐藥機制比較複雜，有多重因素參與其耐藥性的形成。據報道，其耐藥機制主要為以下幾方面因素：
（1）部分有外排泵作用的膜蛋白（肺耐藥蛋白、P-糖蛋白等）在體內過度表達，尤其是對於多藥耐藥的形成影響巨大。在耐藥SCLC組織、體外培養SCLC細胞系中，均可檢測到P-糖蛋白表達增高，肺耐藥蛋白的高度表達與多藥耐藥的形成也有關聯，其可阻斷卡鉑、順鉑等烷化劑進入細胞核的過程，發揮中間關卡效果，使得化療藥物為房室性分佈，之後經由胞吐機制將藥物排出細胞，促使細胞中藥物濃度下降，最終引發耐藥性形成。
（2）細胞的抗凋亡能力增強，如抗凋亡cmyc、Bcl-2基因表達過度。腫瘤細胞均有凋亡逃逸特性，SCLC增強凋亡能力的機制以由胞外信號將抗凋亡通路激活、對抗凋亡蛋白有“成癮”表現，對內源性細胞死亡機制不敏感；積累突變造成促凋亡的抑癌基因喪失等。
（3）細胞中酶系統發生異常，如谷酰胺轉酞酶、拓撲異構酶（Top）等。Top抑制劑為SCLC患者常用化療藥物，而Top表達降低和表達類型發生改變，是造成SCLC耐藥的主要原因。
（4）細胞修復系統得到強化，研究還發現，DNA錯配修復（MMR）對於SCLC獲得性耐藥有重要作用，尤其是MMR基因MSH2、MLH1表達水平下降對獲得性耐藥影響巨大。
上述因素可導致機體在表觀遺傳水平、遺傳學水平發生改變，對腫瘤細胞的耐藥表型形成過程有誘導作用。
SCLC患者常用化療方案
一線化療
化療是SCLC患者首選治療方案，聯合化療是基礎治療的措施。對於LS-SCLC患者，若其身體狀況良好，一般主張採用順鉑、依託泊苷與胸部放療這一方案治療，若患者出現不良反應小，且不存在禁忌證的，可實施序貫預防性腦部放療。LS-SCLC患者治療後客觀緩解率一般為80%左右，其12%~25%的患者可獲得5年的無疾病生存時間。目前，採用鉑類為基礎的聯合化療方案是初治ES-SCLC患者的治療方案，其中最常用的化療方案是EP（DDP+VP-16）方案。臨床上還常用CBP代替DDP即CE（CBP+VP-16）方案。Rossi A等報道[7]，採用Meta分析結果表明DDP和CBP在總生存、無進展生存時間和有效率上經組間比較其差異無統計學意義（P>0.05。因此，在美國，因為有更高的有效率，LS-SCLC患者常給予採用EP方案治療；而廣泛期的患者則採用CE方案，因為該方案有更輕的消化道反應、神經毒性和腎毒性。目前，鉑類與伊立替康聯用的IP方案已成為ES-SCLC患者一線化療方案的另一個選擇。據李琛等一項臨床試驗報道，兩種方案對疾病的控制率均為80%以上，且1年生存率的差異不顯著，不過IP方案所致毒性反應較輕，可更為有效地降低患者血管內皮生長因子、血清Ki-67水平。
拓撲替康同樣是拓撲異構酶I抑制劑，TPT與鉑類藥物聯合化療如TP(TPT+DDP)方案，作為ES-SCLC患者的初始治療並沒有顯示出比EP方案更好的療效。但是，靜脈滴注TPT的使用可提高輸血的比例。所以儘管在療效上可以與EP方案媲美，但是尚不能代替EP方案成為一線化療的首選藥物。ES-SCLC聯合化療的ORR療效介於60%~80%之間，而CR率為15%~20%之間。為了提高化療藥物的緩解率、延長SCLC患者的生存時間，又進一步探索了以下方法：（1）增加藥物種類，如CODE(CTX+EPI+DDP+VP-16)方案，可以顯著增加客觀應答率和延長生存時間，但是顯著增加了骨髓抑制尤其是中性粒細胞缺乏；（2）增加化療療程數，增加化療週期(即維持治療)能延長PFS，但卻沒有改善生存；（3）增加藥物劑量，客觀應答率增加，但未能延長生存時間，且增加了毒性；（4）縮短化療間隔時間；（5）交替或序貫化療。但這5種方法並沒有顯示出更好的療效和減少化療不良反應，因此這些方法並不常規使用。
目前的現狀是，ES-SCLC患者的一線治療的標準治療以全身化療為主，如果體力狀態好(ECOG評分介於0~2分之間)者，可選擇標準劑量的EP、CE、CPT-11＋/－DDP、TPT和CAV等方案；廣泛期ECOG評分介於3~4分者，可在BSC的基礎上，根據患者的腫瘤情況、機體生理功能、患者及其家屬的選擇等進行綜合分析，權衡利弊，謹慎地選擇治療方案，可能的選擇有單藥化療、減少劑量的聯合化療和姑息性放療等。
二線化療
一線治療後或治療期間出現疾病進展者，如果體能狀態好，應進行二線化療。對復發的侷限期及廣泛期SCLC患者可能有效的藥物有拓撲替康、伊立替康、氨柔比星、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、口服依託泊昔、異環磷酞胺和長春瑞濱等。其中對TPT方案的治療研究最充分，目前TPT是唯一被美國FDA批准的用於治療復發SCLC的藥物，是ES-SCLC二線治療最有效的單藥之一。
伊立替康作為ES-SCLC的一線治療方案，其表現出了良好的活性，但在二線治療中卻不像在一線治療中出色。據一項研究報道，採用伊立替康與洛鉑二線聯合治療46例ES-SCLC患者，其疾病緩解率為34.78%，中位無進展生存時間為4.6月，不良反應較大。也有研究報道將伊立替康和吉西他濱、奈達鉑聯合起來作為SCLC患者二線治療藥物，均取得一定療效，且不良反應的出現患者均可忍受。
根據NCCN指南中對於復發時間大於6月的患者，建議採用原方案化療；對於敏感復發者但復發時間小於6月的患者應首選拓撲替康治療；另外還可以選用伊立替康、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、口服依託泊昔和長春瑞濱治療；對於耐藥性復發、ECOG評分值在0~2分之間的患者推薦異環磷酞胺、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、伊立替康和拓撲替康方案治療。
SCLC患者化療耐藥的對策與策略
聯合放療
放療是SCLC患者重要輔助治療方法，對於化療耐藥患者，可聯合使用放射療法以提高療效。近年來，SCLC患者放射治療取得了一定進展，主要為ES-SCLC胸部放療。早在1999年胸部放療在ES-SCLC患者治療中的價值已經得到證實，但經過多年發展，胸部照射並未得到臨床重視。在ASTRO會議（2014年）中，歐洲學者的多中心隨機分組研究對ES-SCLC患者胸部放射價值再次展開了評估，其涵蓋了所有化療有效的患者，且並不要求化療效果達到CR，化療結果發現患者2年生存率從未接受放療的3%升高到13%，效果較為明顯，這一研究確定了胸部照射對ES-SCLC患者的治療價值。在LS-SCLC治療人群中，全身化療早期同步胸部放療優於晚期放療和序貫放化療。據一系列隨機對照研究和3項薈萃分析報道，顯示了同步放療介入時間與生存期的改善有著密切的聯繫。希臘腫瘤協作組（HeCOG）報道，開展的Ⅱ期臨床試驗中，儘管早放療組（第1個週期化療同期開始放療）和晚放療組（第4個週期化療同期開始放療）的3年總生存率之間的差異未達統計學意義（22%vs 13%，P＞0.32），但兩組遠處複發率分別為38%和61%，P＜0.046。目前，對於胸部照射時機、照射劑量分割，臨床還未達到統一認知，但徐利明等報道研究發現，採用單次劑量3 Gy大分割劑量相較於採用常規分割劑量2Gy，治療時間明顯縮短，為患者的治療提供了巨大便利，且不會導致增加不良反應的風險。至於此類患者理想劑量分割模式，還有待於後期展開臨床試驗。目前，LS-SCLC患者在放療靶區、劑量方面也未達成共識，但徐利明等報道提出基於現代精確分期檢查，累及野放療可實現縱隔淋巴引流區的理想控制，但鎖骨上淋巴引流區易出現復發。
近年來，隨著分子生物學不斷取得進展，同時由於對肺癌的發病機制進一步研究，發現了許多重要分子通路的靶點，為SCLC患者的臨床治療提供了很多新靶點。目前，部分分子靶向藥物已經進至臨床Ⅲ期試驗階段，如基質金屬蛋白酶抑制劑、生物疫苗、酪氨酸受體激酶製劑（如厄洛替尼）、沙利度胺等，不過這些靶向藥物均未顯示出明確效果。SCLC患者同時伴有高密度的血管形成以及血清中含有大量的血管內皮生長因子，抗血管形成化合物用於治療SCLC患者已進入評價過程。貝伐單抗為一種靶向血管內皮生長因子的人源單克隆抗體，顯示了抗腫瘤效應，近期的臨床研究也表明貝伐單抗加上一線的化療方案(順鉑加依託泊苷)對ES-SCLC患者有很好的治療效果。2017年的最新報道，這些藥物均沒有顯示出像在其他腫瘤患者治療的良好活性，並沒能明顯延長總生存時間，因此也還沒有任何一種分子靶向藥物被批准作為SCLC患者常規治療藥物。
免疫療法
免疫療法可將SCLC患者自身免疫系統激活，進而對癌細胞予以殺滅，是實體瘤治療中有效治療手段，對於化療耐藥的SCLC患者仍可發揮重要作用。PD-1/PD-L1通路是現階段SCLC患者治療中的研究熱點，在2013年，阻斷PD-1/PD-L1的靶向免疫療法已經獲得腫瘤學領域的普遍關注。經過多年發展，PD-1/PD-L1抑制劑的臨床研究獲得了很多結果，且部分結果超出了人們的預期，對於之前接受過治療的SCLC患者，PD-1/PD-L1抑制劑可發揮持續療效，部分患者可長期生存獲益。因為，免疫系統屬於複雜免疫通路，日後還需尋找可對療效預測的分子標誌物。
腫瘤的免疫逃逸在腫瘤復發和轉移中扮演重要角色，SCLC患者體內存在功能缺陷的多種免疫細胞，而腫瘤的細胞免疫治療包括樹突狀細胞（DC）+細胞因子活化的殺傷細胞（CIK），即DC+CIK療法，自然殺傷細胞（NK）療法等。採用過繼性細胞免疫療法，向腫瘤患者體內回輸帶有特定抗原的免疫細胞，從而激發人體的免疫系統。DC與CIK的結合可更好地提高CIK細胞數量，經過DC的刺激，CIK細胞增殖能力更強，能釋放具有細胞毒性的胞質顆粒，直接殺傷靶細胞，且能產生大量炎性因子，不僅能直接抑制腫瘤細胞，還可調節機體免疫反應間接殺死腫瘤。理論上負載腫瘤抗原的DC及CIK有機結合能產生特異性及非特異性雙重抗腫瘤效應，是目前腫瘤生物治療的首選方案，在實體腫瘤及血液系統腫瘤的治療上均取得較好療效。細胞免疫治療是一種安全性極高的治療方法，可聯合放化療，不僅減少放化療引起的副作用，且可減輕化療藥物的耐藥性，能在一定程度上延長患者的生存期，提高患者的生活質量。
結語
SCLC是一種侵略性的、高轉移的並且易發生耐藥的疾病，其發生發展由各種細胞信號轉導通路激活以及基因突變導致，這讓其具有獨特的生物學特性以及臨床特徵。雖然，目前研究領域對SCLC患者的靶向治療及新型藥物投入了很多研究，但在改善患者生存時間方面效果並不明顯。目前，SCLC患者的治療方案仍以化放療為主，針對克服SCLC化療耐藥的策略有分子靶向治療、免疫療法及細胞免疫治療等，其療效還需驗證。化療耐藥是困擾SCLC患者治療的難題，分析其耐藥產生機制是提升化療效果的基礎，在分子生物技術不斷髮展下，通過組織芯片技術、基因芯片技術，可為化療耐藥機制的分析和靶點治療研究提供新的方法，期盼著這些方法為廣大患者帶來新的福音。
文章節選自：抗感染藥學2018 March; 15(3)
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