单位：1.广东医科大学；2.广东省农垦中心医院
原发性肺癌是严重威胁着全球范围内人类健康及其生命安全的常见恶性肿瘤。按照肿瘤组织形态的差异，可将肺癌分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌，小细胞肺癌占原发性肺癌的15%左右，预后不佳，目前主要采用姑息治疗为目的的全身化疗。近年来，小细胞肺癌患者的化疗耐药性引起了业内研究人员的关注。为此，笔者综述了现阶段小细胞肺癌患者的化疗方法及其耐药机制临床治疗的文献，并对其研究进展做了分析，并提出了克服耐药问题的策略。
概述
小细胞肺癌（以下简称SCLC）起源于支气管神经内分泌细胞，属于支气管肺癌中特殊类型。相较于非小细胞肺癌，SCLC倍增时间快且增殖比较高，疾病进展迅速，出现广泛转移的时间为最早，其恶性程度位于所有肺癌之最。按肺癌疾病分期，可将这一疾病分为局限期（LS-SCLC，指TNM分期为Ⅰ~Ⅲ期）和广泛期（ES-SCLC，Ⅳ期，以及肿瘤过大或多发于肺结节，难以耐受放疗者）。SCLC患者常采用的化疗方案主要是卡铂或顺铂与足叶乙苷，虽然其在初期对于SCLC的化疗较为敏感，但因发生耐药性，特别是多药耐药性的出现，导致化疗失败，疾病出现复发或进展，因此突破SCLC患者化疗耐药障碍，提升化疗效果，是现阶段SCLC患者治疗与研究领域中共同关注的问题。
SCLC化疗的耐药机制
SCLC耐药机制比较复杂，有多重因素参与其耐药性的形成。据报道，其耐药机制主要为以下几方面因素：
（1）部分有外排泵作用的膜蛋白（肺耐药蛋白、P-糖蛋白等）在体内过度表达，尤其是对于多药耐药的形成影响巨大。在耐药SCLC组织、体外培养SCLC细胞系中，均可检测到P-糖蛋白表达增高，肺耐药蛋白的高度表达与多药耐药的形成也有关联，其可阻断卡铂、顺铂等烷化剂进入细胞核的过程，发挥中间关卡效果，使得化疗药物为房室性分布，之后经由胞吐机制将药物排出细胞，促使细胞中药物浓度下降，最终引发耐药性形成。
（2）细胞的抗凋亡能力增强，如抗凋亡cmyc、Bcl-2基因表达过度。肿瘤细胞均有凋亡逃逸特性，SCLC增强凋亡能力的机制以由胞外信号将抗凋亡通路激活、对抗凋亡蛋白有“成瘾”表现，对内源性细胞死亡机制不敏感；积累突变造成促凋亡的抑癌基因丧失等。
（3）细胞中酶系统发生异常，如谷酰胺转酞酶、拓扑异构酶（Top）等。Top抑制剂为SCLC患者常用化疗药物，而Top表达降低和表达类型发生改变，是造成SCLC耐药的主要原因。
（4）细胞修复系统得到强化，研究还发现，DNA错配修复（MMR）对于SCLC获得性耐药有重要作用，尤其是MMR基因MSH2、MLH1表达水平下降对获得性耐药影响巨大。
上述因素可导致机体在表观遗传水平、遗传学水平发生改变，对肿瘤细胞的耐药表型形成过程有诱导作用。
SCLC患者常用化疗方案
一线化疗
化疗是SCLC患者首选治疗方案，联合化疗是基础治疗的措施。对于LS-SCLC患者，若其身体状况良好，一般主张采用顺铂、依托泊苷与胸部放疗这一方案治疗，若患者出现不良反应小，且不存在禁忌证的，可实施序贯预防性脑部放疗。LS-SCLC患者治疗后客观缓解率一般为80%左右，其12%~25%的患者可获得5年的无疾病生存时间。目前，采用铂类为基础的联合化疗方案是初治ES-SCLC患者的治疗方案，其中最常用的化疗方案是EP（DDP+VP-16）方案。临床上还常用CBP代替DDP即CE（CBP+VP-16）方案。Rossi A等报道[7]，采用Meta分析结果表明DDP和CBP在总生存、无进展生存时间和有效率上经组间比较其差异无统计学意义（P>0.05。因此，在美国，因为有更高的有效率，LS-SCLC患者常给予采用EP方案治疗；而广泛期的患者则采用CE方案，因为该方案有更轻的消化道反应、神经毒性和肾毒性。目前，铂类与伊立替康联用的IP方案已成为ES-SCLC患者一线化疗方案的另一个选择。据李琛等一项临床试验报道，两种方案对疾病的控制率均为80%以上，且1年生存率的差异不显著，不过IP方案所致毒性反应较轻，可更为有效地降低患者血管内皮生长因子、血清Ki-67水平。
拓扑替康同样是拓扑异构酶I抑制剂，TPT与铂类药物联合化疗如TP(TPT+DDP)方案，作为ES-SCLC患者的初始治疗并没有显示出比EP方案更好的疗效。但是，静脉滴注TPT的使用可提高输血的比例。所以尽管在疗效上可以与EP方案媲美，但是尚不能代替EP方案成为一线化疗的首选药物。ES-SCLC联合化疗的ORR疗效介于60%~80%之间，而CR率为15%~20%之间。为了提高化疗药物的缓解率、延长SCLC患者的生存时间，又进一步探索了以下方法：（1）增加药物种类，如CODE(CTX+EPI+DDP+VP-16)方案，可以显著增加客观应答率和延长生存时间，但是显著增加了骨髓抑制尤其是中性粒细胞缺乏；（2）增加化疗疗程数，增加化疗周期(即维持治疗)能延长PFS，但却没有改善生存；（3）增加药物剂量，客观应答率增加，但未能延长生存时间，且增加了毒性；（4）缩短化疗间隔时间；（5）交替或序贯化疗。但这5种方法并没有显示出更好的疗效和减少化疗不良反应，因此这些方法并不常规使用。
目前的现状是，ES-SCLC患者的一线治疗的标准治疗以全身化疗为主，如果体力状态好(ECOG评分介于0~2分之间)者，可选择标准剂量的EP、CE、CPT-11＋/－DDP、TPT和CAV等方案；广泛期ECOG评分介于3~4分者，可在BSC的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体生理功能、患者及其家属的选择等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方案，可能的选择有单药化疗、减少剂量的联合化疗和姑息性放疗等。
二线化疗
一线治疗后或治疗期间出现疾病进展者，如果体能状态好，应进行二线化疗。对复发的局限期及广泛期SCLC患者可能有效的药物有拓扑替康、伊立替康、氨柔比星、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、口服依托泊昔、异环磷酞胺和长春瑞滨等。其中对TPT方案的治疗研究最充分，目前TPT是唯一被美国FDA批准的用于治疗复发SCLC的药物，是ES-SCLC二线治疗最有效的单药之一。
伊立替康作为ES-SCLC的一线治疗方案，其表现出了良好的活性，但在二线治疗中却不像在一线治疗中出色。据一项研究报道，采用伊立替康与洛铂二线联合治疗46例ES-SCLC患者，其疾病缓解率为34.78%，中位无进展生存时间为4.6月，不良反应较大。也有研究报道将伊立替康和吉西他滨、奈达铂联合起来作为SCLC患者二线治疗药物，均取得一定疗效，且不良反应的出现患者均可忍受。
根据NCCN指南中对于复发时间大于6月的患者，建议采用原方案化疗；对于敏感复发者但复发时间小于6月的患者应首选拓扑替康治疗；另外还可以选用伊立替康、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、口服依托泊昔和长春瑞滨治疗；对于耐药性复发、ECOG评分值在0~2分之间的患者推荐异环磷酞胺、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、伊立替康和拓扑替康方案治疗。
SCLC患者化疗耐药的对策与策略
联合放疗
放疗是SCLC患者重要辅助治疗方法，对于化疗耐药患者，可联合使用放射疗法以提高疗效。近年来，SCLC患者放射治疗取得了一定进展，主要为ES-SCLC胸部放疗。早在1999年胸部放疗在ES-SCLC患者治疗中的价值已经得到证实，但经过多年发展，胸部照射并未得到临床重视。在ASTRO会议（2014年）中，欧洲学者的多中心随机分组研究对ES-SCLC患者胸部放射价值再次展开了评估，其涵盖了所有化疗有效的患者，且并不要求化疗效果达到CR，化疗结果发现患者2年生存率从未接受放疗的3%升高到13%，效果较为明显，这一研究确定了胸部照射对ES-SCLC患者的治疗价值。在LS-SCLC治疗人群中，全身化疗早期同步胸部放疗优于晚期放疗和序贯放化疗。据一系列随机对照研究和3项荟萃分析报道，显示了同步放疗介入时间与生存期的改善有着密切的联系。希腊肿瘤协作组（HeCOG）报道，开展的Ⅱ期临床试验中，尽管早放疗组（第1个周期化疗同期开始放疗）和晚放疗组（第4个周期化疗同期开始放疗）的3年总生存率之间的差异未达统计学意义（22%vs 13%，P＞0.32），但两组远处复发率分别为38%和61%，P＜0.046。目前，对于胸部照射时机、照射剂量分割，临床还未达到统一认知，但徐利明等报道研究发现，采用单次剂量3 Gy大分割剂量相较于采用常规分割剂量2Gy，治疗时间明显缩短，为患者的治疗提供了巨大便利，且不会导致增加不良反应的风险。至于此类患者理想剂量分割模式，还有待于后期展开临床试验。目前，LS-SCLC患者在放疗靶区、剂量方面也未达成共识，但徐利明等报道提出基于现代精确分期检查，累及野放疗可实现纵隔淋巴引流区的理想控制，但锁骨上淋巴引流区易出现复发。
近年来，随着分子生物学不断取得进展，同时由于对肺癌的发病机制进一步研究，发现了许多重要分子通路的靶点，为SCLC患者的临床治疗提供了很多新靶点。目前，部分分子靶向药物已经进至临床Ⅲ期试验阶段，如基质金属蛋白酶抑制剂、生物疫苗、酪氨酸受体激酶制剂（如厄洛替尼）、沙利度胺等，不过这些靶向药物均未显示出明确效果。SCLC患者同时伴有高密度的血管形成以及血清中含有大量的血管内皮生长因子，抗血管形成化合物用于治疗SCLC患者已进入评价过程。贝伐单抗为一种靶向血管内皮生长因子的人源单克隆抗体，显示了抗肿瘤效应，近期的临床研究也表明贝伐单抗加上一线的化疗方案(顺铂加依托泊苷)对ES-SCLC患者有很好的治疗效果。2017年的最新报道，这些药物均没有显示出像在其他肿瘤患者治疗的良好活性，并没能明显延长总生存时间，因此也还没有任何一种分子靶向药物被批准作为SCLC患者常规治疗药物。
免疫疗法
免疫疗法可将SCLC患者自身免疫系统激活，进而对癌细胞予以杀灭，是实体瘤治疗中有效治疗手段，对于化疗耐药的SCLC患者仍可发挥重要作用。PD-1/PD-L1通路是现阶段SCLC患者治疗中的研究热点，在2013年，阻断PD-1/PD-L1的靶向免疫疗法已经获得肿瘤学领域的普遍关注。经过多年发展，PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究获得了很多结果，且部分结果超出了人们的预期，对于之前接受过治疗的SCLC患者，PD-1/PD-L1抑制剂可发挥持续疗效，部分患者可长期生存获益。因为，免疫系统属于复杂免疫通路，日后还需寻找可对疗效预测的分子标志物。
肿瘤的免疫逃逸在肿瘤复发和转移中扮演重要角色，SCLC患者体内存在功能缺陷的多种免疫细胞，而肿瘤的细胞免疫治疗包括树突状细胞（DC）+细胞因子活化的杀伤细胞（CIK），即DC+CIK疗法，自然杀伤细胞（NK）疗法等。采用过继性细胞免疫疗法，向肿瘤患者体内回输带有特定抗原的免疫细胞，从而激发人体的免疫系统。DC与CIK的结合可更好地提高CIK细胞数量，经过DC的刺激，CIK细胞增殖能力更强，能释放具有细胞毒性的胞质颗粒，直接杀伤靶细胞，且能产生大量炎性因子，不仅能直接抑制肿瘤细胞，还可调节机体免疫反应间接杀死肿瘤。理论上负载肿瘤抗原的DC及CIK有机结合能产生特异性及非特异性双重抗肿瘤效应，是目前肿瘤生物治疗的首选方案，在实体肿瘤及血液系统肿瘤的治疗上均取得较好疗效。细胞免疫治疗是一种安全性极高的治疗方法，可联合放化疗，不仅减少放化疗引起的副作用，且可减轻化疗药物的耐药性，能在一定程度上延长患者的生存期，提高患者的生活质量。
结语
SCLC是一种侵略性的、高转移的并且易发生耐药的疾病，其发生发展由各种细胞信号转导通路激活以及基因突变导致，这让其具有独特的生物学特性以及临床特征。虽然，目前研究领域对SCLC患者的靶向治疗及新型药物投入了很多研究，但在改善患者生存时间方面效果并不明显。目前，SCLC患者的治疗方案仍以化放疗为主，针对克服SCLC化疗耐药的策略有分子靶向治疗、免疫疗法及细胞免疫治疗等，其疗效还需验证。化疗耐药是困扰SCLC患者治疗的难题，分析其耐药产生机制是提升化疗效果的基础，在分子生物技术不断发展下，通过组织芯片技术、基因芯片技术，可为化疗耐药机制的分析和靶点治疗研究提供新的方法，期盼着这些方法为广大患者带来新的福音。
文章节选自：抗感染药学2018 March; 15(3)
肿瘤医学论坛综合整理
閱讀更多 腫瘤醫學論壇精華薈 的文章
