[文獻導讀]H3K27me3表達缺失的一組腦膜瘤復發風險更高-Acta Neuropathologica雜誌 |快樂神經病理專欄
2018年4月7日發表在Acta Neuropathologica的一篇研究顯示，組蛋白H3K27甲基化水平與腦膜瘤的復發風險相關，伴有H3K27me3表達完全缺失的WHOⅡ級腦膜瘤具有侵襲性表現。
研究背景
甲基化修飾是表觀遺傳學研究的重要組成部分，甲基化修飾可發生在DNA，也可發生於組蛋白。近來，DNA甲基化水平研究顯示腦膜瘤可根據甲基化表觀遺傳模式分為幾個不同的臨床亞組。如Adriana Olar等人採用Illumina Human Methylation450Bead Chip，通過分析DNA甲基化譜，將腦膜瘤分為預後較差（MM-UNFAV）與預後較好（MM-FAV）兩個亞組。隨後，Felix Sahm等人進行了一項基於多中心的回顧性研究，通過分析全基因組DNA甲基化模式，將腦膜瘤分為A組和B組。兩組又進一步分為6個不同的小亞組。其中相對良性的A組分為良性1-3組和中間A組，相對惡性的B組分為中間B組和惡性B組。
腦膜瘤是最常見的原發性顱內腫瘤和脊柱腫瘤。WHO分為Ⅰ-Ⅲ級，現已對WHOⅠ級與Ⅲ級腦膜瘤制定了明確的指導方針，分別推薦觀察與輔助放射治療。而WHOⅡ級的腦膜瘤是一組具有組織異質性的腫瘤，對其生物學行為的預測更具有挑戰性，因此治療方案往往取決於機構間的多學科共識，而不是形式化的指導方針。
研究初衷
除了DNA甲基化外，組蛋白甲基化修飾也可影響蛋白表達和細胞分化，其中組蛋白H3的賴氨酸27三甲基化修飾(H3K27me3)在腫瘤的發生發展具有重要作用。目前，通過免疫組化檢測H3K27me3表達水平可對其他多種實體瘤進行診斷。因此想在腦膜瘤中測試一下H3K27me3染色模式是否與腦膜瘤不同亞組相關。
研究過程
共蒐集了來自232例腦膜瘤患者的腫瘤標本，由於WHOⅡ級腦膜瘤的特殊性，該研究著重蒐集了該組織學分級的腦膜瘤病例（Ⅰ級：49，Ⅱ級：155，Ⅲ級28）。對這232病例進行組化染色（抗體信息：clone, C36B11, CellSignaling, Danvers, MA, USA）。
結果顯示共有25例H3K27me3組化染色僅限於血管，所有腫瘤細胞均為陰性，定義為H3K27me3缺失（下圖b）。其餘病例均存在H3K27me3表達，定義為H3K27me3保留（下圖a）。隨後，對H3K27me3缺失的一部分病例進行了質譜分析，證實H3K27me3表達缺失確實是由於甲基化水平降低所致。
生存分析顯示，H3K27me3缺失的病例預後較差，進展速度較快（下圖a）。當預後風險與腫瘤的組織學分級相結合時，H3K27me3表達狀態與預後相關性更大。進一步分析顯示，H3K27me3表達狀態對於預後風險的提示僅侷限於WHOⅠ/Ⅱ級的腦膜瘤患者（下圖b），對於WHOⅢ級的腦膜瘤患者未表現出顯著的預後影響。
在單變量分析中，H3K27me3染色，WHO分級和手術切除程度都與WHOⅠ級和Ⅱ級腦膜瘤的預後直接相關。而在結合了WHO分級和切除程度的多變量分析中，H3K27me3染色模式依舊與預後相關。
其它相關工作
本研究獲取了98例腫瘤的突變數據，這些病例中最常見的突變基因包括AKT1, KLF4/TRAF7, NF2等，而無H3K27三甲基化的病例更多見的是NF2和SUFU兩個突變基因。本研究還獲取了87例腫瘤的DNA甲基化狀態，與H3K27me3染色模式的一致性進行了分析。由於染色完全缺失的病例數量過少，不足以進行前面介紹的DNA甲基化6亞組分析，因此只分析了與DNA甲基化A, B兩個大亞組的相關性。結果顯示，H3K27me3完全缺失的病例與DNA甲基化模式中的B組（包含MC中間亞組和MC惡性亞組）高度相關。
採用質譜技術，對2例H3K27me3缺失和7例H3K27me3陽性病例冰凍組織中的80個組蛋白修飾位點進行了檢測，自動聚類分析結果顯示組蛋白修飾分組模式與DNA甲基化分析結果相一致。即DNA甲基化B組中的病例顯示H3K27me（H3.1和H3.3）三甲基化水平較低（下圖黑框內）。
研究意義
本研究結果表明，除了DNA甲基化之外，組蛋白表觀遺傳修飾也與腦膜瘤的侵襲性相關。此外，H3K27me3免疫組化可能在腦膜瘤的診斷中起到輔助作用，尤其是組織形態為WHOⅡ級或者是組織形態處於WHO Ⅰ級和Ⅱ級之間的病例。
Katz LM, Hielscher T, Liechty B et al (2018) Loss ofhistone H3K27me3 identifies a subset of meningiomas with increased risk ofrecurrence. Acta Neuropathol. 2018 Apr 7.
Sahm F, Schrimpf D, Stichel D et al (2017) DNAmethylationbased classification and grading system for meningioma: amulticentre, retrospective analysis. Lancet Oncol 18:682–694.
Olar A, Wani KM, Wilson CD et al (2017) Globalepigenetic profiling identifies methylation subgroups associated withrecurrencefree survival in meningioma. Acta Neuropathol 133:431–444.
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