“為什麼切除了乳腺，有的人乳腺癌會復發？有些人卻沒事？”
“為什麼同樣是乳腺癌，有些人需要全切，有些人只用放化療就行？”
“為什麼有的人10年多病情很穩定，卻會在一個月時間內突然惡化…”
其實，這些情況都不是偶然，它們和乳腺癌的異質性息息相關。
今天，沃森智能醫生邀請到了哈爾濱市第一醫院腫瘤科副主任醫師——臧家蘭教授，來和我們談談乳腺癌的異質性及其臨床意義。
臧家蘭教授
臧家蘭，腫瘤學博士，哈爾濱市第一醫院腫瘤科副主任醫師，沃森腫瘤會診中心主診醫師
黑龍江省抗癌協會抗癌藥物委員會委員、AME肺癌雜誌副主譯；擅長乳腺癌、肺癌、結直腸癌、卵巢癌的規範化治療，尤其擅長乳腺癌、肺癌患者的綜合治療、全程管理及惡性胸水的診斷治療，根據組織及液體活檢結果進行基因突變指導下的個體化精準治療。
Q1：總聽醫生說起腫瘤的異質性，事實上很多患者都不明白“異質性”到底是怎麼回事？對自己疾病的發展和治療會有哪些影響？您今天能詳細給大家說說，腫瘤異質性是什麼意思？
臧家蘭教授：腫瘤異質性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個體間或者同一患者體內不同腫瘤細胞群之間從基因型到表型上存在的差異。總體來說，腫瘤異質性分為腫瘤間異質性和腫瘤內異質性。發生在相同腫瘤類型的不同患者之間的異質性叫做腫瘤間異質性，發生在同一患者體內的異質性叫做腫瘤內異質性。
腫瘤內異質性又分為時間異質性和空間異質性。舉例說明：同是浸潤性導管癌，在不同患者之間病理組織學分級、生物學行為、對治療的反應和預後都不相同，這就是腫瘤間異質性。
什麼是時間異質性呢？一個接受新輔助化療的乳腺癌病人，化療後的病灶和化療前相比，會出現一些分子表達的改變，這就是時間異質性，它反映了腫瘤在宿主免疫反應和治療壓力下的動態演進過程；再比如，乳腺癌病人在術後出現局部區復發或轉移，和原發灶相比，有可能出現基因組的變化，這也屬於時間異質性。
那麼空間異質性又是什麼呢？原發腫瘤的不同區域之間、原發灶和轉移灶之間以及在不同的轉移灶之間出現的異質性都屬於空間異質性。如果一個乳腺癌病人同時合併肺轉移，那麼她的肺部轉移灶和她的乳腺原發灶相比，可能存在激素受體、Her-2、Ki-67等表達水平的不同，這屬於空間異質性。腫瘤異質性還在遺傳學、表觀遺傳學、轉錄組、蛋白質組等多個層面廣泛存在。
異質性是惡性腫瘤的一個重要特徵，是腫瘤細胞相互之間以及腫瘤細胞與微環境之間相互作用的結果，不同乳腺癌的生物學行為不同，如三陰性乳腺癌容易發生臟器轉移，術後復發風險高，而LuminalA型術後復發風險相對較低，就像有些感染性疾病是致命性的，有些卻是自限性的甚至能夠自愈；異質性對乳腺癌的療效也有很大影響，以往採用乳腺癌超根治術和高劑量化療治療乳腺癌的失敗歷史，都與忽略乳腺癌是一種高度異質性的疾病有關。目前的臨床實踐中，我們也常能發現一個治療方案可能把原發灶控制得很好，對轉移灶卻療效較差。這異質性對乳腺癌進展和治療的影響幾乎是無處不在的。
Q2：原來是這樣，那對於乳腺癌患者來說，是不是意味著在1個乳腺癌患者體內，可能會出現多種表型不同的乳腺腫瘤細胞呢？
臧家蘭教授：是這樣的。一個患者乳腺癌組織中是會存在形態學、分子表型、生物學行為互不相同的腫瘤細胞群體。關於腫瘤異質性的成因有兩種理論--腫瘤幹細胞學說和克隆進化學說。腫瘤幹細胞學說認為具有腫瘤實質是由層級結構的腫瘤幹細胞、祖細胞及其子代細胞共同構成的，與微環境相互作用，共同促進腫瘤惡性生物學行為；克隆進化學說認為腫瘤細胞能夠在與微環境相互作用過程中和治療選擇的壓力下，演化成不同的亞克隆。這兩個學說不是互相排斥的，而是互補的、共存的，可以聯合發揮作用。
Q3：我們之前查閱了一些資料，乳腺癌有不同的分子分型，這也是乳腺癌異質性的一種表現，那麼患者在初診的時候能否知道自己屬於那種分型呢？瞭解分子分型對乳腺癌的治療有哪些意義呢？
臧家蘭教授：能知道的，乳腺癌患者初診時必須對病變組織進行病理學檢查，一個完整的病理報告一定要涵蓋患者的分子病理水平的檢測，也就是必須進行激素受體、ki67、HER-2狀態的檢測，明確它的分子分型究竟是屬於Luminal A型、Luminal B型、Her-2陽性型還是三陰性型。乳腺癌的分子分型是精準治療的基礎，否則就無法為患者選擇科學合理的治療方案。
Luminal A型患者對化療反應性較低，原則上不推薦新輔助化療，可直接手術治療，術後輔以內分泌治療，必要時行術後輔助化療；而Luminal B型患者的腫瘤細胞增殖比例高，對化療更敏感，可以先行新輔助化療，再手術。HER-2過表達型和三陰性乳腺癌術後復發風險都比較高，但對化療敏感，前者化療聯合曲妥珠單抗可以使病理完全緩解率提高近1倍，都應該先做新輔助化療再進行手術和術後輔助治療。
Q4：所以說，像安吉麗娜朱莉那樣一開始就切除乳腺，也算是通過早診來確認分型？
臧家蘭教授：不能這樣理解。安吉麗娜朱莉在做乳腺切除術不是由於她患上了乳腺癌，而是通過基因突變檢測證實她的BRCA1出現基因突變，一生中患乳腺癌的風險達到87%，是通過預防性切除乳腺降低乳腺癌的發病風險，不屬於乳腺癌的早診範圍。
Q5：很多乳腺癌患者都會出現復發轉移的現象，那麼復發轉移的腫瘤也具有異質性嗎？“為什麼切除了乳腺，有的人乳腺癌會復發？有些人卻沒事？”
臧家蘭教授：對。復發轉移的腫瘤和原發灶相比，生物學行為和分子分型都會出現較大的異質性，通常表現為惡性程度更高，這可能克隆選擇的結果。有人統計過復發轉移灶的ER、PR、HER-2的表達和原發灶的不一致率分別為18%、40%、13%。所以說，乳腺癌在復發轉移後，一般都需要對轉移灶的激素受體狀態和HER-2狀態再次活檢和評估，這樣才能做出治療決策，幫助病人更好的抗擊疾病。
有人把腫瘤異質性對腫瘤早期復發轉移的影響做了一個比喻，把進展最快、進展比較慢和最慢的腫瘤分別比喻成鳥、兔子和烏龜。我們捉不住鳥，因為我們捉之前它就已經飛出去了，是指進展最快的腫瘤，在被發現之前就已經發生播散；我們能捉住兔子，也就是進展比較慢的腫瘤，但早期發現它們不一定會有很大幫助，因為它們不一定會發生轉移；接下來是烏龜，它們不需要被捉住，因為它們根本就不到別處去。
Q6：如果單單從乳腺癌疾病的角度來講，腫瘤的異質性給疾病治療帶來了哪些困難或者幫助？
臧家蘭教授：腫瘤異質性使惡性腫瘤的診斷和治療都更加複雜，它既推動了個體化治療的發展，又是個體化治療的障礙。
從困難方面說，比如在診斷時，病理科醫生要根據侵襲程度最高、預後最差的部位來進行診斷，可由於取材數量有限，可能沒有取到惡性程度最高的部位，無法反映出腫瘤的真實情況。
在治療上：腫瘤是由分子特徵和藥物敏感性不同的多個亞克隆群體組成的，而我們的精準治療策略一般只能針對優勢克隆病灶，無法對整個腫瘤的治療都有效，這就給不敏感的耐藥克隆的擴展帶來了機會。腫瘤微環境的異質性也會影響療效，比如由於腫瘤血管生成的異質性，使得有些部位流體靜力學壓力升高，藥物無法充分運送到腫瘤部位，達到治療劑量，這種無效治療也給了腫瘤形成耐藥表型的機會。
此外，瞭解乳腺癌的異質性，需要在取材時獲取充足的活檢標本；有些異質性由於標本遞送或經濟原因無法開展；不同檢測機構的檢測標準，基因檢測的標準化問題等都會影響到異質性的判斷。
幫助
瞭解乳腺癌的異質性，有助於決策治療方案，如三陰性乳腺癌整體預後較差，易發生內臟和中樞神經系統轉移，但它本身也是高度異質性的，針對不同亞型進行個體化治療，可能會起到更好的治療作用，如針對BRCA1/BRCA2突變的用鉑類藥物和PARP抑制劑，針對雄激素受體陽性的採用雄激素受體抑制劑，PI3K/AKT/mTOR信號通路的靶向治療藥物等。
異質性也指導我們研發克服耐藥克隆的新策略，如針對不同亞克隆驅動基因位點的靶向聯合治療，首先識別和根除致死性的亞克隆以及針對腫瘤微環境的治療，包括抗血管生成、針對腫瘤相關炎症的治療、免疫治療等。
Q7：您作為沃森腫瘤會診中心主診醫師，能和我們說下，沃森在乳腺癌的治療方面，或者在乳腺癌的異質性研究上面，對醫生和患者都有些什麼樣的幫助呢？
臧家蘭教授：Watson的知識儲備很大，醫生在使用它時，需要全面詳實地輸入患者的各項信息，包括原發灶病理類型、分子分型、多基因檢測、乳腺癌易感基因BRCA 1、BRCA2 的檢測結果、年齡、身高、體重、體力狀況、器官功能狀況、合併症等，對出現復發轉移的病人，系統還會告知醫生需要進行二次活檢，根據病理類型、分子分型的變化情況，推薦治療方案,這是乳腺癌規範化、個體化治療的保證。
Q8：能否簡單說下從沃森腫瘤多學科智能會診中心成立以來，乳腺癌患者對此的反饋如何？
臧家蘭教授：沃森會診系統落戶以來，吸引了很多乳腺癌病患。這個系統提供的循證證據能夠讓患者瞭解治療方案的獲益程度和不良反應，醫生解讀過程中患者或家屬可以參與到治療決策中來，加深了對疾病特點和轉歸的認識，改變了患者的就醫體驗。有一些在治療過程中出現這樣那樣困惑的患者求助於沃森，通過醫生的解讀做出了選擇。從這個層面來說，Watson加深了患者對醫生的信任度，同時也增加了自己面對癌症的信心。
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