受全球COVID-19疫情影響，2020年美國癌症研究協會(AACR)年會由線下轉為線上，於4月27日-28日和6月22日-24日分兩次舉辦。會議期間，北京大學腫瘤醫院陸明教授代表其研究團隊公佈了和黃醫藥自主研發的口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI）索凡替尼（surufatinib）聯合特瑞普利單抗（toripalimab，針對PD-1的人源化lgG4型單克隆抗體）治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨床研究結果（Abstract # 9563）。
在此，醫脈通特別邀請陸明教授就研究進行深度的解讀和分析，以饗讀者。
研究概況
01 研究背景
研究發現，在腫瘤發生發展過程中，異常血管生成與腫瘤的進展、轉移、免疫逃逸和耐藥密切相關[1,2]，抗血管生成治療能夠阻斷腫瘤獲取養分，“餓死”腫瘤。然而，抗血管治療也會有“失利”的時候，即有些腫瘤患者會發生抗血管治療耐藥。近年來有研究發現，
集落刺激因子-1受體（CSF-1R）能夠使腫瘤相關巨噬細胞（TAM）向M2型（參與免疫抑制、促瘤作用）極化，調節腫瘤微環境至免疫抑制狀態，導致腫瘤細胞成功實現“逃逸”。可見，在抗腫瘤過程中，扭轉腫瘤微環境的免疫抑制狀態，對於更有效地抑制腫瘤發展至關重要。索凡替尼是一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有抗血管生成和免疫調節雙重活性，其作用機制是：通過抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR 1/2/3）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR 1）來抑制腫瘤新生血管生成；還可通過抑制CSF-1R，減少M2型TAM，促進機體對腫瘤細胞的免疫應答（圖1）。
圖1 索凡替尼的抗腫瘤雙重作用機制
體外實驗顯示，索凡替尼抑制各靶點的半抑制濃度（IC50）低，意味著索凡替尼與各靶點高特異性結合，抑制作用強，抗腫瘤療效強（圖2）[3]。
圖2 索凡替尼抑制各靶點的IC50
基於獨特的抗腫瘤雙重機制，索凡替尼具有全面的抗腫瘤活性 。多項正在進行的臨床試驗均證實，索凡替尼在神經內分泌腫瘤、膽道癌以及其他多種實體瘤（包括胃癌、甲狀腺癌、非小細胞肺癌等）頗具潛力的療效及良好的安全性。
除了單藥治療，索凡替尼與免疫治療的聯合應用也在探索中。動物實驗顯示，在小鼠腸癌CT26模型中，與單獨用藥相比，索凡替尼聯合PD-L1或PD-1單抗均可增強抗腫瘤療效，延長小鼠生存時間[4]。
基於上述，為此項Ⅰ期臨床研究（索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤）的開展奠定了基礎，索凡替尼與特瑞普利單抗聯合應用在晚期實體瘤中具有一定的應用潛力。
02 研究方法
研究的主要終點是評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗首次給藥後28天內的劑量限制毒性（DLTs），以探索最大耐受劑量（MTD），確定Ⅱ期推薦劑量（RP2D）。次要終點為評估治療的客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和疾病控制率（DCR），並測定索凡替尼和特瑞普利單抗的藥代動力學（PK）。
劑量爬坡隊列（n=16）採用傳統的“3+3”劑量遞增設計（索凡替尼150mg/200mg/300mg口服，每日1次），確定MTD；劑量擴展隊列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg口服，每日1次），進一步評估聯合方案的安全性和療效（圖3）。
圖3 研究設計
03 研究結果
研究納入的瘤種類型多，患者人群範圍廣：截至2020年4月10日，研究共納入30例晚期實體瘤患者，大多數為神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs），包括神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外還囊括結直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）、胃癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和轉移性鱗狀細胞癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多個瘤種（圖4）。其中，NET 8例（G1/G2級4例，G3級4例）、NEC 13例、CRC 4例（其中1例為伴高度微衛星不穩定[MSI-H]）、GC 2例、EC 2例、MSCC 1例。
患者均為既往標準治療無效或無有效治療方案的不可切除的轉移性或局部晚期癌症患者，接受過多線治療，其中7例接受過抗血管生成治療，但都未接受索凡替尼或免疫檢查點抑制劑治療。
圖4 入組患者的基線特徵和疾病診斷情況
索凡替尼（250mg）聯合特瑞普利單抗具有良好的安全性和耐受性。索凡替尼250mg劑量組的≥3級治療相關不良事件（TEAEs）發生率低於300mg組（25.0% vs 58.3%）。劑量調整後，索凡替尼250mg組的TEAEs顯著低於200mg和300mg組（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。
索凡替尼（250mg）聯合特瑞普利單抗在各個實體瘤中都具有顯著的抗腫瘤活性。在29例可評估的患者中，總體DCR為79.3%，ORR為34.5%。與200mg、300mg相比，索凡替尼250mg劑量組患者的生存獲益更好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs患者的獲益尤其顯著，此外還有1例EC、1例CRC和1例MSCC患者獲得PR（圖5）。目前，30%（10/30）的患者仍在治療中。
圖5 目標病灶最佳反應瀑布圖
04 總結
總體來看，對於晚期實體瘤，尤其是NENs患者，索凡替尼聯合特瑞普利單抗具有令人鼓舞的抗腫瘤活性，且耐受性良好，沒有觀察到預期外的安全信號。Ⅰ期研究得出，索凡替尼RP2D為250mg/天。目前，索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療實體瘤的Ⅱ期多中心臨床研究（NCT04169672）已啟動，研究結果值得期待。
陸明教授研究解讀
從實驗室到臨床：驗證索凡替尼與特瑞普利單抗協同抗腫瘤作用
近年來，免疫治療在腫瘤研究領域取得重大進展。目前，通過PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）和微衛星狀態等生物標誌物尋找免疫治療獲益的潛在人群是研究熱點。然而這部分獲益人群僅約佔所有腫瘤患者的20% ，其餘約80%的患者接受免疫治療能否獲益，如何獲益，是臨床的重要探索方向。
除了腫瘤自身，腫瘤微環境也會影響機體免疫功能。如何通過調節腫瘤微環境的免疫細胞（包括淋巴細胞和巨噬細胞等）功能，改善免疫抑制狀況，從而增強免疫檢查點抑制劑的療效，是目前國內外臨床共同關注的問題。而PD-1單抗聯合其他療法，包括抗血管治療、化療以及其他靶向藥物，有望解決這一難題。
目前，PD-1單抗聯合小分子抗血管藥物是最有前景的治療方案之一。索凡替尼是一種具有抗血管生成-免疫調節雙重抗腫瘤作用機制的新型口服TKI，一方面可以通過抑制VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻斷腫瘤血管生成；另一方面還能抑制CSF-1R，通過調節TAM，促進機體對腫瘤細胞的免疫應答。日本的REGONIVO研究中，瑞戈非尼也是一種口服多靶點的多激酶抑制劑，與納武利尤單抗聯合表現出協同抗腫瘤效果。
研究者猜測，索凡替尼/瑞戈非尼聯合PD-1/PD-L1單抗的協同作用可能與CSF-1R靶點有關。在腫瘤微環境中，CSF-1能夠與其招募來的TAM表達的CSF-1R結合，抑制免疫細胞對腫瘤的識別和免疫反應。抑制CSF-1能夠解除TAM導致的免疫抑制，改善PD-1單抗治療效果，增強整體的抗腫瘤療效。臨床前研究顯示，
索凡替尼聯合PD-1單抗的療效顯著優於單藥治療。基於此，研究者將這種聯合方案投入臨床試驗，即本項Ⅰ期臨床研究——這是一個從實驗室到臨床的探索過程。研究人群範圍更廣泛，探索抗血管聯合免疫治療在更多類型患者中的療效
與此項研究類似，REGONIVO研究也是抗血管聯合免疫治療用於實體瘤的研究，但其結果的重複性還有待驗證。我們會參考REGONIVO研究，但未來並不考慮與之進行對比。抗血管與免疫治療聯合的協同機制尚未研究透徹，還需進行更多的臨床試驗加以探索。
在入組人群方面，REGONIVO研究納入的是既往接受過治療的晚期GC和CRC患者。與REGONIVO研究相比，本研究患者人群覆蓋範圍更廣泛，包括NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。
以Ⅰ期研究結果為基，對Ⅱ期研究充滿信心
此項Ⅰ期研究的研究目的包括兩方面。第一，確定RP2D，選擇療效最佳的索凡替尼劑量強度。第二，初步觀察索凡替尼與特瑞普利單抗聯合方案在各種晚期實體瘤中的治療效果。
研究分為索凡替尼200mg、250mg和300mg三個劑量組。在安全性方面，索凡替尼250mg劑量組的TEAEs發生率更低，患者在≥3級TEAEs和劑量調整後的TEAEs發生方面均表現出較好的耐受性。在療效方面，索凡替尼250mg組的療效良好，7例患者達到PR，包括NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典型類癌（LAC）。基於以上數據，索凡替尼250mg可作為Ⅱ期研究的推薦劑量。儘管Ⅰ期研究納入患者的數量較少，但所獲得的結果為後續Ⅱ期研究提供了很多參考，也增強了研究者開展Ⅱ期研究的信心。
期待進一步研究為聯合方案臨床可行性增添證據
本項Ⅰ期研究結果的公佈令人振奮，在治療安全性和適應證方面為下一步的Ⅱ期擴大樣本量研究提供參考。目前，索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤的全國多中心Ⅱ期臨床研究已經啟動，並開始陸續入組患者，期待Ⅱ期研究能夠就該方案的臨床可行性提供更多的證據。
本項Ⅰ期研究結果證明，索凡替尼與特瑞普利單抗聯合應用，具有顯著的抗腫瘤療效。既往在肝癌、黑色素瘤等腫瘤中的研究也證實，免疫微環境調節相關的靶向藥物與免疫治療聯合應用，能夠發揮1+1＞2的抗腫瘤活性。這為靶向+免疫治療應用於腫瘤領域提供了更多的思路。然而目前臨床對於二者聯合的協同抗腫瘤機制認識尚不全面，還需更多的基礎研究進行深入探索。
初步探索取得成果，擴大樣本量Ⅱ期研究穩步推進
此項研究最大的侷限性在於，Ⅰ期研究只是探索性研究，主要是為後續研究做準備。下一步研究計劃是進行擴大樣本量的Ⅱ期臨床研究，主要觀察聯合治療的疾病控制情況和患者生存時間。目前已在國內5家研究中心已經啟動，有望很快完成患者入組。
參考文獻：
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