Sci Adv丨復旦學者報道三陰性乳腺癌治療新策略 ​

三陰性乳腺癌

近日，復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院柳素玲團隊在Science Advances雜誌在線發表了題為Interfering MSN-NONOcomplex-activated CREB signaling as a therapeutic strategy for triple-negativebreast cancer 的研究性論文，揭示了三陰性乳腺癌特異性高表達的MSN（moesin蛋白）可以通過與核蛋白NONO相互作用促進激酶PKCζ的核定位，從而磷酸化CREB並激活了其下游信號通路，為基於MSN和下游信號通路開發新的針對三陰性乳腺癌的治療方法提供了有力的證據。

為了尋找在三陰性乳腺癌中富集表達的基因以期發現新的三陰性乳腺癌治療的分子靶點，柳素玲團隊的博士研究生秦媛媛等人通過對三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌的細胞系和臨床樣本進行了RNA測序分析發現MSN（moesin蛋白）在三陰性乳腺癌中特異性高表達。MSN屬於ERM家族蛋白，蛋白的558位點的蘇氨酸殘基能夠發生磷酸化修飾【2】，體內外實驗發現MSN顯著促進乳腺癌的進展，並且這種現象強烈依賴於其558位點蘇氨酸殘基的磷酸化。

機制上，他們發現MSN能夠與核蛋白NONO相互作用。以往研究報道MSN主要分佈於細胞質和細胞膜突起的內側，而NONO是一個核定位的蛋白。他們通過觀察MSN蛋白在細胞中的分佈情況發現細胞中的MSN蛋白不僅存在於細胞質中，還具有較強的入核傾向，並且實驗證實MSN和NONO的相互作用是MSN入核的關鍵。

NONO是cAMP響應的信號通路中的一個組成部分，他們通過實驗發現MSN通過與NONO的相互作用促進CREB的蛋白磷酸化及上調下游基因的表達水平。據相關報道，NONO參與cAMP信號通路的過程是通過縮減RNA聚合酶和帶有CREB響應元件的下游基因的啟動子區域來促進基因的轉錄，這個過程並未涉及CREB的磷酸化水平的改變

綜上所述，當MSN與NONO發生相互作用在NONO的幫助下進入細胞核時，激酶pPKCζ也通過與MSN的相互作用被帶入細胞核中，pPKCζ入核之後使得核內的CREB磷酸化，激活了CREB信號通路並進一步促進了乳腺癌的進展。

另外他們利用來自臨床三陰性乳腺癌患者的異種移植瘤模型評估了CREB作為三陰性乳腺癌治療靶點的效果。結果顯示，CREB抑制劑666-15單獨施加就對體內實驗中乳腺癌的生長有更好的抑制作用，而與化療藥物多西他賽聯合使用抑制腫瘤生長的效果更加顯著。總結來看，本研究表明磷酸化的MSN及其激酶PKCζ在核蛋白NONO的幫助下進入細胞核。pPKCζ的核定位上升使得CREB磷酸化，從而CREB信號通路被激活，增強了含有cAMP響應元件的相關基因的表達如ALS2及CCNA1，最終促進乳腺癌的進展。

據悉，復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院博士研究生秦媛媛、陳為龍為論文共同第一作者，柳素玲教授為通訊作者。

原文鏈接：

https://advances.sciencemag.org/content/6/8/eaaw9960/tab-pdf

製版人：小嫻子

參考文獻

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3. J. Y. Altarejos, M. Montminy, CREB and the CRTCco-activators: sensors for hormonal and metabolic signals. Nat Rev Mol CellBiol

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關鍵字: 生物醫學 腫瘤 MSN