膽鹼能神經元退化是阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）的重要病理特徵。在動物損傷和衰老模型中，神經生長因子（nerve growth factor, NGF）通過綁定原肌球蛋白受體酶A（tropomyosin receptor kinase A, TrkA）和神經營養蛋白受體（p75 neurotrophin receptor, p75NTR）增強膽鹼能細胞的存活、生長及突觸可塑性，從而參與記憶的提升。但是在AD病理狀態下，NGF相關療法尚未達到膽鹼能神經元再生潛力。
多倫多大學I.Aubert團隊在Science Advances發文表明，刺激TrkA受體並無p75NTR受體激活，是NGF療法起效的關鍵。
（一）在AD最早期， NGF的表達和運輸、受體表達、及下游信號成份的激活等變化導致膽鹼能神經傳遞受損，繼而造成AD晚期神經元變性。6、8月NGF和TrkA缺乏的TgCRND8小鼠中，內側隔/Broca斜角帶 (medial septum/diagonal band of Broca ，MS/DBB)及meynert基底核（nucleus basalis of Meynert，NBM）NGF蛋白水平下降。選擇性TrkA激動劑D3處理的小鼠能夠挽救NGF信號傳導，而與TrkA和p75NTR相互作用的NGF則不能。（圖1 ）
圖1. D3提高隨年齡增加而下降的NGF/TrkA 信號表達
（二）利用核磁共振導航的聚焦超聲 (magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound, MRIgFUS) 能夠調節基底前腦血腦屏障（BBB）滲透性，超聲90分鐘後，處理區域沒有發現明顯的紅細胞外溢或神經元死亡，證明此方法安全性。
圖2. 無創MRIgFUS調節基底前腦BBB滲透性
（三）MRIgFUS 開放BBB使得基底前腦D3運輸加強，增加NGF蛋白水平及TrkA依賴的信號傳導，且D3平均濃度、NGF蛋白水平和MRI T1相對對比度增強呈正相關。該模型證明在Aβ病理存在的情況下，選擇性地TrkA受體可調節關鍵的細胞內信號級聯轉導進而促進膽鹼能神經元的功能。
圖3. D3增加NGF蛋白水平及TrkA依賴的信號傳導
（四）總結
AD是一種以進展性認知減退為特徵性改變的神經退行性障礙，很大程度上由基底前腦膽鹼能神經元（brain forebrain cholinergic neurons, BFCN）變性導致。NGF的療效受其半衰期短、與p75NTR激活相關的有害作用、以及無法通過BBB的限制，使得將其轉化為治療AD的策略成為一項重大挑戰。
該研究利用一種安全、可行的MRIgFUS方法，通過調節BBB滲透性，將選擇性TrkA激動劑D3傳輸到基底前腦，激活TrkA相關的信號級聯反應並增強膽鹼能神經傳遞，促進內源性大腦可塑性和修復，最終達到有效治療AD的目的。本研究提示，未來利用無創MRIgFUS方法調節BBB，開發靶向TrkA的神經保護劑，為阻抗AD神經變性提供極有前途的策略。
參考文獻：
Xhima K, Markham-Coultes K, Nedev H, et al. Focused ultrasound delivery of a selective TrkA agonist rescues cholinergic function in a mouse model of Alzheimer's disease. Sci Adv. 2020;6(4):eaax6646. Published 2020 Jan 22. doi:10.1126/sciadv.aax6646
編譯作者：Helen (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)
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