引用本文:
張小田, 種曉藝. 新輔助化療療效欠佳胃癌患者的治療策略[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2018, 4(1): 10-13.
新輔助化療療效欠佳胃癌患者的治療策略
張小田 1，種曉藝 2 (1.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 消化腫瘤內科 惡性腫瘤發病機制 及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142 ;2.青海大學醫學院，西寧 810000)
【摘要】新輔助化療理念在局部進展期胃癌治療中得到廣泛認可。部分胃癌患者由此獲得根治性手術及長期生存的機會，但 仍有部分患者未能從治療中獲益，如何制訂這類療效欠佳患者的治療策略，缺乏相應臨床研究，本文擬對此進行探討。
【關鍵詞】新輔助化療 ;胃癌 ;治療
胃癌發病率居世界範圍內常見腫瘤的第 5 位， 死亡率居第 3 位 [1]。中國是胃癌高發地區，胃癌 發病率居所有腫瘤發病率的第 2 位，死亡率居第 3 位 [2]。由於大部分早期胃癌缺乏特異性的臨床表現， 患者確診時大多已處於進展期。手術是胃癌的主要 治療方法，而局部進展期胃癌患者 R0 切除率低， 單純手術治療預後差，5 年生存率為 20% ~ 30%[3]。 多項研究提示，新輔助化療對局部進展期胃癌的病 理緩解率、根治性手術切除、生存獲益均具有顯著 的積極作用。儘管在如何選擇受益人群以及最佳藥 物治療方案等方面仍存爭議，但在局部進展期胃癌 中應用新輔助化療的理念仍受到胃腸腫瘤內外科醫 生的認可，部分胃癌患者由此獲得了根治性手術及 長期生存的機會，但仍有部分患者未能從中獲益， 如術前治療過程中疾病進展者，其後續治療將面臨 進退兩難的境地。如何制訂此類療效欠佳患者的治療策略，缺乏相應的臨床研究。本文擬針對臨床實 踐的現狀和需求展開探討。
1 局部進展期胃癌新輔助化療效果現狀
胃癌的術前化療(pre-surgery chemotherapy) 包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)與轉 化 治 療(conversion chemotherapy)。 與 後 者 不 同， 新輔助化療針對在基線評估時即為可能根治切除的胃癌患者，多數研究納入標準為伴有淋巴結轉移或 T3 分期以上患者，如 MAGIC 研究為II期以上或不 能切除的局部進展期胃癌患者;正在進行的日本 JCOG 0501 研究為可切除的≥ 8 cm 的III型胃癌或 皮革胃患者 ;韓國 PRODIGY 研究為 T2-3/N(+)， T4/N(+/-)患者;中國RESOLVE研究為 cT4aN +或 cT4b/N(+ / -)患者。但在臨床實踐 中尚未完全建立公認的適應證人群標準，部分臨床 分期較早甚至也有I期患者進行新輔助化療。事實上，不同的術前分期在一定程度上影響整個圍術期 治療的安排，尤其對術前治療效果欠佳的患者影響 較大。
2006 年的 MAGIC 研究針對胃癌及胃食管結 合部癌患者，比較對照組(單純手術治療)和試驗 組(術前術後化療 3 周)的療效和安全性。結果提示: 對照組和試驗組分別有 96.4% 和 91.6% 的患者進 行手術，根治性切除率分別為 69.3% 和 66.4% ;試 驗組病理標本腫瘤直徑顯著小於對照組(3 cm ‥ 5 cm，P < 0.001);兩組患者術後死亡率及術後並 發症發生率無明顯差異，試驗組患者 5 年生存率高 於對照組(36.3% ‥ 23.0%)[4]。該研究證實 :與 單純手術治療相比，新輔助化療對進展期胃癌的治 療效果更好。此後，陸續報道的約數十項新輔助化 療的II期、III期研究，術前化療方案主要包括三藥 聯合方案(表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶 ;改良多西 他賽+順鉑+氟尿嘧啶)為主、兩藥聯合方案(氟 尿嘧啶聯合鉑類或紫杉類)為主、含靶向藥物方案 (聯合貝伐單抗、帕尼單抗、曲妥珠單抗等)。術前 治療多為 2 ~ 4 週期，病理完全緩解(pathological complete response，pCR) 率 為 3% ~ 10%， 影 像學判斷緩解率為 30% ~ 50%，疾病進展率為 0% ~ 15%，穩定率為 30% ~ 50.2%，病理緩解率 為 29% ~ 45%，R0 切 除 率 為 66.4% ~ 80.4%[5-9]。 如果聯合放療，pCR率提高至20%~31%，影像 學判斷緩解率提高至 70% ~ 90%[10-14]。
2 新輔助化療效果欠佳患者的甄別及分析
基於上述數據，明確因疾病進展未能接受根治 手術的患者在整個人群中約佔 10%，部分患者雖 然疾病進展但仍可接受根治手術。由於胃癌新輔助 化療精準判斷療效存在困難，部分判斷為疾病穩定 (SD)的患者並未從新輔助化療中獲益，甚至也未 能接受根治手術。而局部進展期胃癌的治療策略是 以根治手術為中心的綜合治療，根據術前化療效果 指導術後化療策略是新輔助化療極為重要的價值。 因此，清晰判斷術前化療效果是甄別患者的第一步。 所有新輔助化療患者均應明確區分為化療受益或不 受益人群，按照 RECIST 標準明確判斷為進展的患 者無爭議，但判斷為“SD”的患者絕不能統一論之，除增強 CT 外，應強烈建議患者完善胃鏡、上消化 道造影，必要時進行超聲胃鏡及腹腔鏡檢查，仔細 對比胃鏡下病變的形態學表現、累及範圍及長度， 同時結合患者的症狀、體徵、腫瘤標誌物及生活質 量等全面分析，將 SD 患者區分為“獲益 SD”或“進 展 SD”。需要注意的是，部分 SD 患者新輔助化療 期間並未獲得生活質量改善，可能由於疾病未能控 制或化療不良反應未能良好管理，應仔細分析，甄 別真正化療效果欠佳的患者進行後續管理。
3 新輔助化療效果欠佳患者的區別對待
目前公認胃癌並非單一疾病，而是病理類型、 生物學行為不同的一組疾病。因此，當患者未能從 新輔助化療中獲益時，首先需要重新審視患者的整 個治療過程，根據原發灶位置、病理亞型、進展部 位、基線臨床分期等評判患者的生物學行為和預後， 結合患者的年齡、伴隨疾病、未來疾病發展趨勢、 可能採取的手術方式等方面進行綜合判定。強烈推 薦所有新輔助化療效果欠佳的患者接受多學科會診 (multi disciplinary team，MDT)，療效評估、生物 學行為判定及後續治療方案制訂都需要化療、放療、 手術、影像、內鏡、病理學等學科的參與。新輔助 化療效果欠佳患者是最需要 MDT 的人群，在我國 醫療資源相對匱乏的情況下，MDT 可最大限度地 提高資源的利用價值。
(1)對於SD患者，如發生遠處轉移，毫無疑問， 後續應接受以藥物治療為主的綜合治療，但對於此 類患者，需考慮諸如幽門梗阻、出血等原發灶併發 症的發生風險，根據不同情況選擇姑息手術或其他 局部治療手段，而非僅僅簡單接受二線、三線化療 等。在判斷遠處轉移時，應注意盆底少量積液及腹 膜密度增高的判斷比較複雜，必要時需藉助腹腔鏡 進行判斷，對於此類患者，術前應充分討論術中可 能情況並準備預案。
(2)對於疾病進展表現為局部淋巴結增大或增 多者，手術仍為唯一可能治癒疾病的手段，仍應積 極安排根治性手術，但需向患者解釋下述風險 :1 術中分期晚於術前臨床分期，甚至可能因腹膜微小 轉移或腹水脫落細胞陽性而不能實現 R0 手術，此 種風險超過術前化療有效患者 ;2即使實現 D2 淋巴結清掃的 R0 切除術，預後也差於相同分期的新 輔助化療有效患者，甚至差於未接受新輔助化療患 者 ;3此類患者術後治療安排比較複雜，原則上術 後化療不會考慮術前無效藥物，但具體安排，包括 術後放療、術中腹腔化療等必要性需根據術中情況 及術後病理綜合判定 ;4如基線臨床分期較晚，為 潛在可切除或不可切除患者，新輔助化療無效時， 手術需十分慎重，不但要考慮根治手術的可能性及 預後，也要做好姑息手術的準備，評判胃腸吻合等 姑息手術對患者後續生活質量改善的價值，如有疑 問，應考慮放射治療等其他質量手段，在 MDT 平 臺上綜合比較，取得共識及患者家屬的理解。
(3)對於臨床判斷為“進展 SD”的患者，往 往為淋巴結略增大，原發灶未能明顯縮小者，如臨 床症狀未能改善，與瘤負荷相關的腫瘤標誌物明確 升高等，確實為化療無獲益者，治療策略基本同 上。但如僅為胃周淋巴結徑線增大< 20%，特別 是僅有> 8 mm 的淋巴結作為非靶病灶時，如患者 新輔助化療前後臨床症狀相仿，又無特殊相關腫瘤 標誌物輔助判斷，此類患者即使臨床判斷為“進展 SD”，仍需慎重，需藉助術後病理分級等再次確認 術前治療效果 ;如不能判定為明確進展，結合圍術 期併發症及化療不良反應分級，仍可以慎重採用同 樣的藥物進行術後化療。
(4)對於上述後兩類人群，在新輔助化療效果 欠佳時，原則上不考慮更改化療方案進行“二線新 輔助化療”，但能否補充新輔助放療尚有爭議，採 用何種化療藥物與放療聯合更無定論。Cheedellla 等 [15] 回顧性分析 MD Anderson 腫瘤中心 284 例胃 食管結合部腺癌患者的臨床資料，其中 45.4% 在 接受氟尿嘧啶聯合紫杉烷類或鉑類治療 8 週期後 再進行同步放化療，最終判斷臨床完全緩解者達 76.8%，病理完全緩解者為 24%。但該研究未分析 先誘導化療再同步放化療患者與直接同步放化療患 者的生存差別及近期有效率，且其中 8% 為鱗癌患 者，對於胃腺癌，提供的循證醫學依據不足。但對 於無遠處轉移的新輔助化療效果欠佳患者，補充新 輔助放療不失為一種追求根治手術可能的有效手 段，主要顧慮仍為如何甄別生物學行為較差的患者，因為此類患者治療應以緩和的不影響生活質量的姑 息方案為主。
4 藥物敏感性檢測對於新輔助化療效果欠佳患者的意義
隨著胃癌分子病理學的發展，特別是癌症基因 組圖譜(the cancer genome atlas，TCGA)數據發佈後， 精準醫學已成為未來發展趨勢。2015 年，韓國 Kim 教授進一步提出了胃癌可根據胰島素樣生長因子 (insulin like growth factor，IGF)、hedgehog 基因、上 皮細胞間質轉型(epithelial-mesenchymal transition， EMT)、基因組穩定性等分為 MP 型(mesenchymal phenotype) 和 EP 型(epithelial phenotype)， 二 者 在局部進展期胃癌根治術後及晚期胃癌的預後方面 均大相徑庭，對於化療藥物的個體化選擇也不同。 2015 年，亞洲癌症研究組將胃癌分為 MSS/EMT 亞 型、MSI 亞型、MSS/TP53- 亞型、MSS/TP53+ 亞型 [16]， 分析發現 :MSS/EMT 亞型患者發病年齡小於其他 3 種亞型，其中超過 80% 的患者為III~IV期瀰漫浸 潤型胃癌，預後最差，複發率最高，腹膜種植率高 於其他 3 種亞型之和，肝轉移率為 4.6% ;MSI 亞 型超過 50% 的患者為早期胃癌，大部分為腸型(> 60%)，多發生於胃竇部(> 75%)，預後在 4 種亞型 中最好、複發率最低，肝轉移率為 23% ;MSS/TP53- 亞型肝轉移率為 21% ;MSS/TP53+ 亞型 EBV 感染 率高於其他 3 種亞型，肝轉移率為 8%。此項研究 首次探究不同分子亞型與胃癌患者預後之間的聯 系，為胃癌的診療提供了新思路。隨著基因組學技 術的進展，藉助胃癌的分子分型對其進行精準治療 已成為胃癌治療的新方向。新輔助化療效果欠佳患 者並未完全失去根治機會，但後續藥物選擇更加困 難，因此更需要藉助高通量芯片技術所獲得的以腫 瘤分子表達為特徵的分子病理分型來進行後續藥物 的篩選。
另外，患者來源的異種移植瘤模型(patient- derived-xenograft，PDX)通過將患者活體腫瘤組織 植入小鼠，保留了患者活體腫瘤的特徵，創建一個 幾乎與患者體內生長的腫瘤一樣的“克隆”，通過 此模型“替代”患者接受化療藥物敏感性的檢測。 新輔助化療效果欠佳患者，如能在治療基線時即創建自身 PDX 模型，一旦判斷為 SD，在術後根據 PDX 模型預測的藥物敏感性來選擇藥物，將是最 客觀的藥物選擇標準。但目前該項技術尚難以在新 輔助化療階段展開，最主要是由於建立模型、檢測 藥物的時間太長。 雖然上述結果目前暫時無法為臨床實踐提供篩 選藥物的依據，但可以預見，分子標誌物檢測在胃 癌新輔助化療領域必將佔有重要地位。特別是對於 新輔助化療效果欠佳患者，術後化療藥物的選擇依 據完全空白，繼續原方案不合理，更換二線化療方 案沒有把握，即使更換藥物也僅能根據不良反應進 行劑量調整，因此更迫切需要個體化的藥物選擇。 相信隨著新輔助治療效果評價的規範化、晚期胃癌 分子分型的進步以及生物樣本庫的建設等，在多學 科評估治療體系下，未來對新輔助化療效果欠佳患 者，可實現“量體裁衣”的個體化目標。
參考文獻（略）
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