引用本文:
张小田, 种晓艺. 新辅助化疗疗效欠佳胃癌患者的治疗策略[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4(1): 10-13.
新辅助化疗疗效欠佳胃癌患者的治疗策略
张小田 1，种晓艺 2 (1.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 消化肿瘤内科 恶性肿瘤发病机制 及转化研究教育部重点实验室，北京 100142 ;2.青海大学医学院，西宁 810000)
【摘要】新辅助化疗理念在局部进展期胃癌治疗中得到广泛认可。部分胃癌患者由此获得根治性手术及长期生存的机会，但 仍有部分患者未能从治疗中获益，如何制订这类疗效欠佳患者的治疗策略，缺乏相应临床研究，本文拟对此进行探讨。
【关键词】新辅助化疗 ;胃癌 ;治疗
胃癌发病率居世界范围内常见肿瘤的第 5 位， 死亡率居第 3 位 [1]。中国是胃癌高发地区，胃癌 发病率居所有肿瘤发病率的第 2 位，死亡率居第 3 位 [2]。由于大部分早期胃癌缺乏特异性的临床表现， 患者确诊时大多已处于进展期。手术是胃癌的主要 治疗方法，而局部进展期胃癌患者 R0 切除率低， 单纯手术治疗预后差，5 年生存率为 20% ~ 30%[3]。 多项研究提示，新辅助化疗对局部进展期胃癌的病 理缓解率、根治性手术切除、生存获益均具有显著 的积极作用。尽管在如何选择受益人群以及最佳药 物治疗方案等方面仍存争议，但在局部进展期胃癌 中应用新辅助化疗的理念仍受到胃肠肿瘤内外科医 生的认可，部分胃癌患者由此获得了根治性手术及 长期生存的机会，但仍有部分患者未能从中获益， 如术前治疗过程中疾病进展者，其后续治疗将面临 进退两难的境地。如何制订此类疗效欠佳患者的治疗策略，缺乏相应的临床研究。本文拟针对临床实 践的现状和需求展开探讨。
1 局部进展期胃癌新辅助化疗效果现状
胃癌的术前化疗(pre-surgery chemotherapy) 包括新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)与转 化 治 疗(conversion chemotherapy)。 与 后 者 不 同， 新辅助化疗针对在基线评估时即为可能根治切除的胃癌患者，多数研究纳入标准为伴有淋巴结转移或 T3 分期以上患者，如 MAGIC 研究为II期以上或不 能切除的局部进展期胃癌患者;正在进行的日本 JCOG 0501 研究为可切除的≥ 8 cm 的III型胃癌或 皮革胃患者 ;韩国 PRODIGY 研究为 T2-3/N(+)， T4/N(+/-)患者;中国RESOLVE研究为 cT4aN +或 cT4b/N(+ / -)患者。但在临床实践 中尚未完全建立公认的适应证人群标准，部分临床 分期较早甚至也有I期患者进行新辅助化疗。事实上，不同的术前分期在一定程度上影响整个围术期 治疗的安排，尤其对术前治疗效果欠佳的患者影响 较大。
2006 年的 MAGIC 研究针对胃癌及胃食管结 合部癌患者，比较对照组(单纯手术治疗)和试验 组(术前术后化疗 3 周)的疗效和安全性。结果提示: 对照组和试验组分别有 96.4% 和 91.6% 的患者进 行手术，根治性切除率分别为 69.3% 和 66.4% ;试 验组病理标本肿瘤直径显著小于对照组(3 cm ‥ 5 cm，P < 0.001);两组患者术后死亡率及术后并 发症发生率无明显差异，试验组患者 5 年生存率高 于对照组(36.3% ‥ 23.0%)[4]。该研究证实 :与 单纯手术治疗相比，新辅助化疗对进展期胃癌的治 疗效果更好。此后，陆续报道的约数十项新辅助化 疗的II期、III期研究，术前化疗方案主要包括三药 联合方案(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶 ;改良多西 他赛+顺铂+氟尿嘧啶)为主、两药联合方案(氟 尿嘧啶联合铂类或紫杉类)为主、含靶向药物方案 (联合贝伐单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗等)。术前 治疗多为 2 ~ 4 周期，病理完全缓解(pathological complete response，pCR) 率 为 3% ~ 10%， 影 像学判断缓解率为 30% ~ 50%，疾病进展率为 0% ~ 15%，稳定率为 30% ~ 50.2%，病理缓解率 为 29% ~ 45%，R0 切 除 率 为 66.4% ~ 80.4%[5-9]。 如果联合放疗，pCR率提高至20%~31%，影像 学判断缓解率提高至 70% ~ 90%[10-14]。
2 新辅助化疗效果欠佳患者的甄别及分析
基于上述数据，明确因疾病进展未能接受根治 手术的患者在整个人群中约占 10%，部分患者虽 然疾病进展但仍可接受根治手术。由于胃癌新辅助 化疗精准判断疗效存在困难，部分判断为疾病稳定 (SD)的患者并未从新辅助化疗中获益，甚至也未 能接受根治手术。而局部进展期胃癌的治疗策略是 以根治手术为中心的综合治疗，根据术前化疗效果 指导术后化疗策略是新辅助化疗极为重要的价值。 因此，清晰判断术前化疗效果是甄别患者的第一步。 所有新辅助化疗患者均应明确区分为化疗受益或不 受益人群，按照 RECIST 标准明确判断为进展的患 者无争议，但判断为“SD”的患者绝不能统一论之，除增强 CT 外，应强烈建议患者完善胃镜、上消化 道造影，必要时进行超声胃镜及腹腔镜检查，仔细 对比胃镜下病变的形态学表现、累及范围及长度， 同时结合患者的症状、体征、肿瘤标志物及生活质 量等全面分析，将 SD 患者区分为“获益 SD”或“进 展 SD”。需要注意的是，部分 SD 患者新辅助化疗 期间并未获得生活质量改善，可能由于疾病未能控 制或化疗不良反应未能良好管理，应仔细分析，甄 别真正化疗效果欠佳的患者进行后续管理。
3 新辅助化疗效果欠佳患者的区别对待
目前公认胃癌并非单一疾病，而是病理类型、 生物学行为不同的一组疾病。因此，当患者未能从 新辅助化疗中获益时，首先需要重新审视患者的整 个治疗过程，根据原发灶位置、病理亚型、进展部 位、基线临床分期等评判患者的生物学行为和预后， 结合患者的年龄、伴随疾病、未来疾病发展趋势、 可能采取的手术方式等方面进行综合判定。强烈推 荐所有新辅助化疗效果欠佳的患者接受多学科会诊 (multi disciplinary team，MDT)，疗效评估、生物 学行为判定及后续治疗方案制订都需要化疗、放疗、 手术、影像、内镜、病理学等学科的参与。新辅助 化疗效果欠佳患者是最需要 MDT 的人群，在我国 医疗资源相对匮乏的情况下，MDT 可最大限度地 提高资源的利用价值。
(1)对于SD患者，如发生远处转移，毫无疑问， 后续应接受以药物治疗为主的综合治疗，但对于此 类患者，需考虑诸如幽门梗阻、出血等原发灶并发 症的发生风险，根据不同情况选择姑息手术或其他 局部治疗手段，而非仅仅简单接受二线、三线化疗 等。在判断远处转移时，应注意盆底少量积液及腹 膜密度增高的判断比较复杂，必要时需借助腹腔镜 进行判断，对于此类患者，术前应充分讨论术中可 能情况并准备预案。
(2)对于疾病进展表现为局部淋巴结增大或增 多者，手术仍为唯一可能治愈疾病的手段，仍应积 极安排根治性手术，但需向患者解释下述风险 :1 术中分期晚于术前临床分期，甚至可能因腹膜微小 转移或腹水脱落细胞阳性而不能实现 R0 手术，此 种风险超过术前化疗有效患者 ;2即使实现 D2 淋巴结清扫的 R0 切除术，预后也差于相同分期的新 辅助化疗有效患者，甚至差于未接受新辅助化疗患 者 ;3此类患者术后治疗安排比较复杂，原则上术 后化疗不会考虑术前无效药物，但具体安排，包括 术后放疗、术中腹腔化疗等必要性需根据术中情况 及术后病理综合判定 ;4如基线临床分期较晚，为 潜在可切除或不可切除患者，新辅助化疗无效时， 手术需十分慎重，不但要考虑根治手术的可能性及 预后，也要做好姑息手术的准备，评判胃肠吻合等 姑息手术对患者后续生活质量改善的价值，如有疑 问，应考虑放射治疗等其他质量手段，在 MDT 平 台上综合比较，取得共识及患者家属的理解。
(3)对于临床判断为“进展 SD”的患者，往 往为淋巴结略增大，原发灶未能明显缩小者，如临 床症状未能改善，与瘤负荷相关的肿瘤标志物明确 升高等，确实为化疗无获益者，治疗策略基本同 上。但如仅为胃周淋巴结径线增大< 20%，特别 是仅有> 8 mm 的淋巴结作为非靶病灶时，如患者 新辅助化疗前后临床症状相仿，又无特殊相关肿瘤 标志物辅助判断，此类患者即使临床判断为“进展 SD”，仍需慎重，需借助术后病理分级等再次确认 术前治疗效果 ;如不能判定为明确进展，结合围术 期并发症及化疗不良反应分级，仍可以慎重采用同 样的药物进行术后化疗。
(4)对于上述后两类人群，在新辅助化疗效果 欠佳时，原则上不考虑更改化疗方案进行“二线新 辅助化疗”，但能否补充新辅助放疗尚有争议，采 用何种化疗药物与放疗联合更无定论。Cheedellla 等 [15] 回顾性分析 MD Anderson 肿瘤中心 284 例胃 食管结合部腺癌患者的临床资料，其中 45.4% 在 接受氟尿嘧啶联合紫杉烷类或铂类治疗 8 周期后 再进行同步放化疗，最终判断临床完全缓解者达 76.8%，病理完全缓解者为 24%。但该研究未分析 先诱导化疗再同步放化疗患者与直接同步放化疗患 者的生存差别及近期有效率，且其中 8% 为鳞癌患 者，对于胃腺癌，提供的循证医学依据不足。但对 于无远处转移的新辅助化疗效果欠佳患者，补充新 辅助放疗不失为一种追求根治手术可能的有效手 段，主要顾虑仍为如何甄别生物学行为较差的患者，因为此类患者治疗应以缓和的不影响生活质量的姑 息方案为主。
4 药物敏感性检测对于新辅助化疗效果欠佳患者的意义
随着胃癌分子病理学的发展，特别是癌症基因 组图谱(the cancer genome atlas，TCGA)数据发布后， 精准医学已成为未来发展趋势。2015 年，韩国 Kim 教授进一步提出了胃癌可根据胰岛素样生长因子 (insulin like growth factor，IGF)、hedgehog 基因、上 皮细胞间质转型(epithelial-mesenchymal transition， EMT)、基因组稳定性等分为 MP 型(mesenchymal phenotype) 和 EP 型(epithelial phenotype)， 二 者 在局部进展期胃癌根治术后及晚期胃癌的预后方面 均大相径庭，对于化疗药物的个体化选择也不同。 2015 年，亚洲癌症研究组将胃癌分为 MSS/EMT 亚 型、MSI 亚型、MSS/TP53- 亚型、MSS/TP53+ 亚型 [16]， 分析发现 :MSS/EMT 亚型患者发病年龄小于其他 3 种亚型，其中超过 80% 的患者为III~IV期弥漫浸 润型胃癌，预后最差，复发率最高，腹膜种植率高 于其他 3 种亚型之和，肝转移率为 4.6% ;MSI 亚 型超过 50% 的患者为早期胃癌，大部分为肠型(> 60%)，多发生于胃窦部(> 75%)，预后在 4 种亚型 中最好、复发率最低，肝转移率为 23% ;MSS/TP53- 亚型肝转移率为 21% ;MSS/TP53+ 亚型 EBV 感染 率高于其他 3 种亚型，肝转移率为 8%。此项研究 首次探究不同分子亚型与胃癌患者预后之间的联 系，为胃癌的诊疗提供了新思路。随着基因组学技 术的进展，借助胃癌的分子分型对其进行精准治疗 已成为胃癌治疗的新方向。新辅助化疗效果欠佳患 者并未完全失去根治机会，但后续药物选择更加困 难，因此更需要借助高通量芯片技术所获得的以肿 瘤分子表达为特征的分子病理分型来进行后续药物 的筛选。
另外，患者来源的异种移植瘤模型(patient- derived-xenograft，PDX)通过将患者活体肿瘤组织 植入小鼠，保留了患者活体肿瘤的特征，创建一个 几乎与患者体内生长的肿瘤一样的“克隆”，通过 此模型“替代”患者接受化疗药物敏感性的检测。 新辅助化疗效果欠佳患者，如能在治疗基线时即创建自身 PDX 模型，一旦判断为 SD，在术后根据 PDX 模型预测的药物敏感性来选择药物，将是最 客观的药物选择标准。但目前该项技术尚难以在新 辅助化疗阶段展开，最主要是由于建立模型、检测 药物的时间太长。 虽然上述结果目前暂时无法为临床实践提供筛 选药物的依据，但可以预见，分子标志物检测在胃 癌新辅助化疗领域必将占有重要地位。特别是对于 新辅助化疗效果欠佳患者，术后化疗药物的选择依 据完全空白，继续原方案不合理，更换二线化疗方 案没有把握，即使更换药物也仅能根据不良反应进 行剂量调整，因此更迫切需要个体化的药物选择。 相信随着新辅助治疗效果评价的规范化、晚期胃癌 分子分型的进步以及生物样本库的建设等，在多学 科评估治疗体系下，未来对新辅助化疗效果欠佳患 者，可实现“量体裁衣”的个体化目标。
参考文献（略）
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