支氣管哮喘（哮喘）是一種由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎症性疾病，是最常見的慢性氣道疾病之一。目前全球有3億多哮喘患者，中國哮喘患者已超過3000萬，給患者家庭以及整個社會產生了嚴重的經濟負擔。
►沈華浩
撰寫者丨杜旭菲 黃華瓊 沈華浩（浙江大學疾病研究所 浙江大學醫學院附屬二院PCCM科 浙江省呼吸疾病診治研究重點實驗室）
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2019年5月7日是第二十一個世界哮喘日，今年世界哮喘日的主題是STOP for Asthma，即“全程管理，控制哮喘”。目前傳統的哮喘治療仍以吸入型糖皮質激素結合長效支氣管擴張劑為首選，能較好的控制哮喘，但尚不能完全根治。儘管按照全球哮喘防治指南（GINA指南）的推薦治療，仍有許多哮喘患者未得到控制，甚至出現危及生命的急性加重發作，這些患者需要新的治療方法，而開發新的治療方法則需要更深入研究哮喘發病機制。
嗜酸性粒細胞 調控造血幹細胞，介導哮喘炎症
典型哮喘以嗜酸粒細胞浸潤為主，且嗜酸性粒細胞作為哮喘的炎症效應細胞，其數量與哮喘的嚴重程度密切相關。外界的過敏原攻擊氣道時，骨髓中嗜酸性粒細胞的數目在特定炎症因子的刺激下分化顯著增加，並向肺組織局部聚集，造成肺部大量嗜酸性粒細胞浸潤，引發一系列哮喘炎症，這種炎症發生時會引起氣道平滑肌的痙攣，氣道內氣流不通暢，導致喘息、氣促、胸悶和/或咳嗽等症狀。活化的嗜酸性粒細胞可以釋放嗜酸相關蛋白，分泌多種細胞因子、趨化因子等。這一方面對氣道上皮細胞造成損傷，另一方面在整個炎症系統網絡中有重要的調節作用。
嗜酸性粒細胞被證實與哮喘存在直接因果關係，嗜酸性粒細胞在哮喘中可能發揮除外效應細胞的功能外也扮演更重要的角色。在過去的十幾年中，人們開始從細胞和分子角度去研究哮喘發病機制，針對嗜酸性粒細胞靶向治療哮喘的藥物研發，是哮喘研究領域重要的研究方向和熱點，而且能實際解決哮喘患者的治療困難性。一些針對嗜酸性粒細胞及其相關炎症因子的生物學靶向治療哮喘，已在臨床試驗中取得較好的治療效果。其中最典型的是針對IL-5（瑞利珠單抗，美泊利單抗）和IL-5受體（Benralizumab）的單克隆抗體的應用，除此之，目前還有一些針對嗜酸表面其他受體的靶向治療，包括趨化因子受體3（CCR3）、嗜酸性粒細胞趨化因子、Siglec-8、EMR1都即將或已經進入哮喘治療的臨床試驗階段。這些藥物的成功也從另一方面說明了嗜酸性粒細胞作為臨床治療生物學靶點的可能性。
我們團隊在沈華浩教授帶領下，繼2003年沈華浩教授首次證實嗜酸性粒細胞與哮喘存在直接因果關係後（Journal of Immunology, 2003;170(6): p. 3296-305），2018年發表在Cell Research的基礎研究提出了嗜酸性粒細胞在典型哮喘中的新機制（Cell Research, 2018; 28(3):323-335），嗜酸性粒細胞在哮喘中不只是效應細胞，它在整個哮喘免疫機制網絡中，甚至對源頭造血幹細胞都起著重要的調控作用，為靶向嗜酸粒細胞治療哮喘提供了更多可能性。
我們團隊首次發現，哮喘模型小鼠骨髓造血幹細胞的重建能力低於正常小鼠，藉助嗜酸過表達和嗜酸缺失兩種嗜酸性粒細胞相關的轉基因小鼠，我們發現造血幹細胞在存在大量嗜酸的情況下，呈現更明顯的造血耗竭傾向，其數目和造血重建能力都大大降低。通過蛋白質譜學和轉錄組學分析，篩選出了嗜酸性粒細胞分泌的趨化因子6，可以誘導造血幹細胞中活性氧自由基的累積，導致幹細胞的靜止期穩態被破壞，造血幹細胞功能受到損傷。這一外周成熟血細胞可以調控其最上游幹細胞的發現，證實哮喘可能不僅是發生於肺部的疾病，而是通過嗜酸性粒細胞對造血幹細胞的調控，最終介導了哮喘炎症。
重症哮喘 靶向性新藥研究正在進行
目前，仍有佔整個哮喘群體5％～10％的重症哮喘對常規治療的反應不佳，其所花費的醫療資源佔據50%以上，是導致哮喘治療費用增加的主要原因之一。我國是全球哮喘病死率最高的國家之一，其中重症哮喘患者控制水平差，嚴重影響生命質量，佔用鉅額醫療資源，加重社會經濟負擔，是哮喘致殘、致死的主要原因。重症哮喘是目前哮喘領域的難點和挑戰。
研究發現，重症哮喘與普通哮喘患者的體內，參與炎症的細胞是不同的。哮喘作為一種慢性氣道炎症，發病時氣道周圍聚集了包括嗜酸性粒細胞在內的很多炎症細胞。普通哮喘患者通常表現為氣道周圍嗜酸性粒細胞增多，而重症哮喘患者的氣道內嗜酸性粒細胞較少，通常表現為中性粒細胞數量增高，而中性粒細胞型氣道炎症對激素治療效果不理想。治療哮喘的策略之一就是要把這類炎症細胞的數量降下來。在哮喘動物模型中，研究人員發現用激素治療嗜酸性粒細胞型氣道炎症的小鼠，能有效促進嗜酸性粒細胞死亡，從而控制炎症。但對於中性粒細胞型氣道炎症的小鼠，激素治療後氣道周圍的炎症細胞並沒有減少。
我們團隊發現了哮喘模型小鼠炎症細胞的凋亡減少，針對性使用了抗凋亡蛋白Bcl-2的抑制劑ABT-737或ABT-199治療這些小鼠後，不僅能夠誘導炎症細胞凋亡，氣道周圍的中性粒細胞明顯變少了。不僅如此，小分子藥物ABT-737或ABT-199治療的這些小鼠氣道反應性顯著下降（Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2017;140: 418-430）。
為了進一步提高藥物效果，我們團隊和浙江大學藥學院凌代舜教授團隊通過多學科交叉研究，合作設計出了一種納米遞送系統，作為“運輸”藥物的工具，將小分子藥物（Bcl-2 抑制劑）有效包載在“運輸系統”上形成可以定向作用的靶向納米藥物，讓患有哮喘的小鼠吸入納米藥物。這些藥物的有效成分在納米“運輸系統”的幫助下可以定向到達炎症細胞的線粒體，最終引起炎症細胞凋亡或者死亡，從而達到了緩解哮喘氣道炎症和氣道高反應性的目的。並且，經過了納米材料的包裝，小分子藥物藥效得到了顯著提高（Biomaterials， 2019;192:429-439）。
沈華浩教授強調，儘管相關研究仍處於動物實驗階段，但通過進一步臨床試驗，這一小分子將來有望成為治療人類重症哮喘的一種靶向新藥；同時也為納米藥物應用於氣道炎症疾病的治療提供了新的思路。
總之，哮喘的機制研究仍在繼續，嗜酸性粒細胞的功能研究仍在繼續，深入研究嗜酸性粒細胞在哮喘中的調控作用，研發針對嗜酸性粒細胞的靶向哮喘治療藥物，應用於臨床試驗，直到篩選出最合適的靶向藥物應用到臨床，改善哮喘患者的急性發作和臨床症狀，是治療哮喘最有希望的道路之一，但也任重道遠。我們有理由相信，嗜酸性粒細胞還有尚未被發現的新的功能，和在哮喘中更多的未知的調控作用。我們期待更多更新的研究成果的產出，以及更多更有效的生物學靶向藥物的出現，給哮喘患者帶來更多的福音。
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