低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)管理，在治療和預防動脈粥樣硬化性心血管疾病及其併發症方面的獲益，毋庸置疑。隨著新型藥物的研發，尤其是PCSK9抑制劑的出現，現在有可能將LDL-C降低到非常低的水平，甚至有可能低於專家建議的新生兒或非人類物種的水平。
除了評估這些治療藥物本身潛在的副作用外，臨床上還會出現LDL-C極低的情形。這些患者的類固醇激素和膽汁酸產生的臨界能力是否能得以保持，癌症、抑鬱症、傳染病等疾病與LDL-C極低的關係，一直是臨床醫生關心的重點。
本文就人體細胞和器官生理學研究、脂代謝罕見遺傳病的表型特徵以及臨床試驗中的經驗進行綜述，評估極低的LDL-C水平的益處與風險。
01
激素及膽汁酸的合成是否受影響
當考慮哪些生理功能最容易受到極低水平LDL-C的影響時，應首先識別哪些器官表達的LDL受體數量最多。雖然來自人類的信息有限，但兩組小的研究數據可能會提供一些幫助。
圖1 LDL受體在人體組織中的分佈。(a)注射肝素敏感的125I與LDL受體結合情況。(b)注射14C標記的LDL一週後
其一，對某些外科手術切除的器官進行放射性同位數（125I）標記，類固醇激素產生器官，特別是腎上腺皮質， LDL受體表達最高。肝臟也有相對較高的LDL受體表達，但考慮到它的體積大小，後者可能貢獻多達體內三分之二LDL分解代謝（圖1a）。
其二，注射含放射性標記（14C）的低密度脂蛋白後，觀察放射性物質在各器官中的分佈情況，LDL受體表達結果與前者非常相似（圖1b）。
基於以上信息，有人推測腎上腺皮質對LDL-C水平極低(或LDL受體活性明顯降低)的情況很敏感。但臨床實踐中，LDL-C水平極低或缺乏功能性LDL受體的純合子家族性高膽固醇血癥患者，其腎上腺類固醇激素仍能維持正常基礎分泌。給予ACTH刺激後，腎上腺皮質反應達不到最大值，而卵巢和睪丸分泌類固醇激素的能力似乎維持不變。這表明其它的膽固醇轉運途徑(如攝取高密度脂蛋白膽固醇或刺激膽固醇合成)，可以確保這些器官在受到刺激後，協助產生足夠的激素。
膽汁酸的正常分泌，是保證從腸道吸收脂肪和脂溶性維生素的關鍵（圖2）。肝臟中膽汁酸的產生，受限速酶膽固醇7-α-羥化酶(CYP7A1)活性的控制，並需要在內質網中獲得足夠水平的膽固醇。在LDL-C水平低下的情況下，如abeta蛋白血癥、純合子低β-脂蛋白血癥患者，沒有跡象表明膽汁酸合成減少。此外，完全的LDL受體缺乏症也與減少膽汁酸的產生無關。
圖2 肝臟膽固醇與膽汁酸代謝的原理圖。APO，載脂蛋白；CM，乳糜；CMR，乳糜殘渣；VLDL，極低密度脂蛋白；IDL，中等密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LDLR，LDL受體；LRP，LDLR相關蛋白；SR-BI，清道夫受體B型。ACAT，酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶，HMG CoA還原酶，3-羥基-3-甲基戊二酰CoA還原酶；ASBT，頂端依賴於鈉的膽汁酸轉運體；ILBP，迴腸脂結合蛋白；ABC，ATP結合盒
他汀類藥物抑制肝臟膽固醇合成不會導致膽汁酸生成不足。當受到藥物刺激或外科阻斷其腸肝循環時，機體仍然可以通過增加內源性膽固醇的產生來維持膽汁酸合成。因此，儘管循環中LDL-C水平很低，肝臟仍然可以維持基本正常的膽汁酸生成。
02
LDL-C水平低下與新發糖尿病關係
一些遺傳學研究提示LDL-C水平與糖尿病風險的負相關。例如，PCSK 9和HMGCR的基因突變會降低LDL-C水平和冠心病風險，卻增加新發糖尿病的風險。在臨床研究中，二者的關係並不明朗。與遺傳數據相比，用PCSK 9抑制劑Alirocumab進行的短期治療(最長隨訪18個月)的研究顯示，並沒有糖尿病的發生。糖尿病相關治療的風險比0.64(0.36~1.14)。Meta分析顯示，即便患者LDL-C水平低於0.65mmolL，糖尿病風險依然沒有上升。
另有研究證實，LDL-C水平低下與新發糖尿病關係，可能是他汀藥物介導。他汀類藥物治療的主要副作用是肌病和糖尿病，而且出血卒中的風險也有可能增加。
03
LDL-C水平低下與感染、免疫的關係
一些觀察性研究顯示LDL-C水平低下與普通人群死亡率增加有關。膿毒症患者的LDL-C水平低下被認為是預後不良的指標。但在JUPITER研究中，瑞舒伐他汀治療組患者的肺炎的發病率較低。作者將這一作用歸因於他汀治療，而不是治療所達到的低LDL-C水平。
目前對於低LDL-C究竟是膿毒症致病因素還是結果不得而知。動物實驗顯示，PCSK9抑制劑能提高膿毒症小鼠的存活率；同樣，攜帶PCSK9基因失活的人類，在膿毒症中的存活率也有所提高。
研究顯示，免疫細胞攝取膽固醇可能對免疫反應產生激活作用，進而對急性炎症疾病起到保護作用，但這一機制對慢性炎症可能不利。
04
LDL-C水平低下與腫瘤的關係
關於癌症與血脂關係的一些前瞻性研究，其結果彼此之間互相矛盾的。在最近的一項Meta分析中，沒有發現LDL-C水平與女性乳腺癌之間的顯著關係。然而，一些血液系統惡性腫瘤確實與膽固醇水平低下有關。哥本哈根市心臟研究觀察到丹麥人LDL-C＜2.6mmol/L時，癌症發病率增加。
然而，基於遺傳學的研究資料顯示PCSK 9、ABCG 8或APOE基因突變所致LDL-C水平低下不會增加患癌的風險。同樣，在ARIC研究中，PCSK 9變異與非裔美國人或白人患癌症的風險增加無關。這些發現表明低LDL-C水平本身並不會導致癌症。相反可能減少癌症的發生和發展，畢竟癌細胞需要更多的膽固醇才能分裂增殖。
曾有人對他汀類藥物在一級預防中可能產生的致癌作用提出警告，但從目前發表的各項研究看，他汀安全性還是有保障。長期服用他汀並沒有顯示癌症的發病率有任何增加。
05
LDL-C水平低下與骨代謝
關於LDL-C水平可能對骨代謝的影響的資料非常有限。低LDL-C水平可能與2型糖尿病患者骨折的風險增加有關。然而，要確定二者之間的因果關係，需要更大但隊列研究。
06
LDL-C水平低下與認知功能的關係
大腦是最富含膽固醇的器官，約佔人體總膽固醇的25%。血腦屏障是保證大腦功能維持正常的堅強後盾。實際上，大腦中的大量膽固醇是在原位形成的，並且其合成過程與其它器官是互相獨立的且受不同機制調節。
考慮到血腦屏障的完整性，血液循環中高或低水平的膽固醇不太可能對大腦產生直接影響。如果觀察到腦內膽固醇循環水平的變化，這種影響很可能是由膽固醇本身以外的其他因素介導的，例如膽固醇引起的對腦內微循環或膽固醇代謝物的影響。血腦屏障內外的膽固醇代謝過程見圖3。
圖3 血腦屏障中的膽固醇代謝示意圖。27-羥基膽固醇(27 OHC)從循環中進入大腦，在腦中被CYP7B1酶有效代謝，產生了一種甾體酸並從大腦進入血液循環。腦中的膽固醇由CYP 46酶代謝成24 OHC。這種氧甾醇從大腦進入循環，代表了從大腦中消除膽固醇的主要途徑。所有到達循環的不同的膽固醇都被進一步代謝為肝臟中的膽汁酸
儘管沒有膽固醇從血液循環直接流入大腦的證據，但高膽固醇血癥對腦功能有許多負面影響，比如，高膽固醇血癥是老年痴呆症的一個已知危險因素。膽固醇的大部分影響可能是其代謝物27-羥基膽固醇引起的，它能夠通過血腦屏障並帶來許多負面影響，包括減少大腦對葡萄糖的攝取。海馬“記憶蛋白”弧(活性調節細胞骨架相關蛋白)水平降低。對空間記憶的負面影響，以及腦腎素-血管緊張素系統的上調。基於此，降低血漿膽固醇對腦應該是有益的。
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