单位：山东大学附属省立医院、山东省立医院肿瘤中心
肺癌是在癌症中发病率和死因最高的疾病之一。早诊早治是降低死亡率的主要手段。对于早期非小细胞肺癌（NSCLC）外科切除是治愈的主要方法，但是约80%肺癌无法通过手术切除治疗。放化疗对于无法手术切除的肺癌患者虽然是主要替代手段，但是肺癌患者在放化疗中获益有限。为此学者们探索许多新的局部治疗方法，如局部热消融治疗等。局部热消融是一种精准的微创技术，已经应用于早期肺癌的治疗，而且正在普及推广。
热消融属于能量消融（energy-based ablation）的一种。本文主要综述了微波消融（MWA）治疗早期NSCLC的现状。
1MWA的原理及优势
目前在肺癌MWA治疗中主要使用2 450 MHz频率的微波源。MWA的原理是：肿瘤组织内的水分子、蛋白质分子等极性分子在微波电磁场的作用下产生极高速振动，造成分子之间的相互碰撞、相互摩擦，在短时间内产生高达60～150℃的高温，导致细胞不可逆损伤或凝固性坏死。RFA、MWA和冷冻消融是目前临床上常用的肺部肿瘤局部消融治疗技术，并各有一定优势。对于直径≤3 cm的肿瘤，3种消融方式均可获得良好的治疗效果。MWA因其消融时间短、消融范围大，明显优于其他2种消融方式，且MWA受到血流灌注的影响小，更加适合治疗大血管附近的肿瘤。由于MWA的突出优势，其在肺部肿瘤消融中应用将会越来越广泛。MWA治疗主要是在CT、MR、超声等影像引导技术下进行操作。
2.1适应证
①患者因心肺功能差或高龄不能耐受手术切除；②拒绝行手术切除；③其它局部手段治疗早期肺癌复发后的单发病灶（如放疗后）；④早期原发性肺癌术后或放疗后肺内孤立转移灶；⑤单肺（各种原因导致一侧肺缺如）；⑥多原发肺癌且双肺肿瘤数量≤3个，肿瘤最大径≤3 cm，且无其他部位的转移病灶。对于早期NSCLC最好做到治愈性消融（curative ablation），其含义是指通过MWA治疗，使局部肺部肿瘤组织完全坏死，有可能达到治愈效果。
2.2禁忌证
除无法纠正的凝血障碍性疾病以外，肺部肿瘤局部MWA的绝对禁忌证较少，主要有：①穿刺部位皮肤感染、破溃，病灶周围感染性及放射性炎症没有很好控制者。②严重的肺纤维化。③有严重出血倾向、血小板50×109/L和凝血功能严重紊乱者。抗凝治疗和/或抗血小板药物应在经皮消融前至少停用5～7 d。④肝、肾、心、肺、脑功能严重不全者，严重贫血、脱水及营养代谢严重紊乱，无法在短期内纠正或改善者，严重全身感染、高热（＞38.5℃）者。⑤ECOG评分＞3或KPS＜80分。
3疗效评价
术后前3个月，每月复查胸部增强CT。以后每个月复查胸部强化CT或PET/CT和肿瘤标志物。主要观察局部病灶是否完全消融、肺内有无新发病灶、肺外转移以及并发症等。胸部强化CT是目前评价消融效果的标准方法，有条件的机构可使用PET-CT，PET-CT/强化CT两者相结合可以更准确地判断消融后的疗效。
3.1即刻疗效评价
术前治疗计划是保证消融是否成功的关键环节，主要为确定肿瘤病变区域（GTR），指影像学能界定的病变区域，即确定病灶的位置、大小、形态、与邻近器官的关系。在MWA消融过程中，由于MWA对肿瘤周围肺组织的损伤，在肿瘤周围可出现不透明高密度区--称为毛玻璃样影（GGO），当GTR周围的GGO大于消融前GTR边界时，可以停止消融。此时的靶组织定义为：消融后靶区（PTZ）。一般认为PTZ周围的GGO应超出消融前GTR边界5 mm可达到肿瘤完全消融。
3.2局部疗效评估
以消融后4～6周时的病灶为基线判断疗效。①完全消融（出现下列表现任何一项）：病灶消失；完全形成空洞；病灶纤维化，可为瘢痕；实性结节缩小或无变化或增大，但CT扫描无对比剂强化征象或/和PET/CT肿瘤无代谢活性；肺不张，肺不张内的病灶CT扫描无对比剂强化征象或/和PET/CT肿瘤无代谢活性。②不完全消融（出现下列表现任何一项）：空洞形成不全，有部分实性，且CT扫描有对比剂强化或/和PET/CT肿瘤有代谢活性；部分纤维化，病灶部分纤维化仍存有部分实性成分，且实性部分CT扫描有对比剂强化或/和PET/CT肿瘤有代谢活性；实性结节，大小无变化或增大，且伴CT扫描对比剂有强化征象或/和PET/CT肿瘤有代谢活性。
3.3临床疗效评估
在判断局部疗效的基础上，定期随访。技术成功和安全性评价至少随访6个月；初步临床疗效评价至少随访1年；中期临床疗效评价至少随访3年；远期临床疗效评价至少随访5年。目前外科手术治疗Ⅰ期NSCLC的5年生存率为45%～65%，美国为60%～80%。立体定向放射治疗（SBRT）Ⅰ期NSCLC的5年生存率为17%～85%（平均为39.6%）。
2013年Liu等报道了15例MWA治疗Ⅰ期不能耐受手术NSCLC患者的安全性，15例患者共行16次MWA，无一例在术中或术后30 d内死亡，主要并发症是气胸（13%患者需要闭式引流）。2014年Carrafiello等报道了26例（其中有3例Ⅰ期NSCLC患者），他认为MWA治疗肺部肿瘤安全有效。2014年Yang等报道了49例MWA治疗Ⅰ期不能耐受手术NSCLC患者的结果，中位肿瘤特异性生存为47.4个月，1、3和5年的肿瘤特异性生存率分别为：91%、59%和36%。2016年Zheng等报道了183例MWA治疗肺部肿瘤长期随访的结果，其中52例是Ⅰ期NSCLC患者，其1、2、3和4年的肿瘤特异性总生存率分别为：98.0%、85.7%、80.0%和80.0%。2017年Zhong等报道了35例MWA治疗Ⅰ期NSCLC患者的结果：1、2和3年的总生存率分别为：97.1%、94.1%和84.7%。2017年Healey等报道了108例（82例是NSCLC患者）MWA治疗肺部肿瘤长期随访的结果，中位肿瘤特异性生存时间为42.2个月；11个月、24个月和41个月肿瘤特异性生存率分别为89%、75%和57%。2017年Yang等报道了104例Ⅰ期NSCLC患者长期随访的结果：1、2和3年的肿瘤特异性总生存率分别为：100%，74.6%，60.6%。以上的临床疗效虽然多是回顾性，但仍能表明MWA治疗Ⅰ期不能耐受手术NSCLC患者是安全有效的，患者可以取得明显的生存获益。
近年来，随着低剂量螺旋CT的广泛应用以及临床诊疗水平的不断进步，肺部GGO的检出率逐年提高，根据GGO内部成分均一程度的不同，可分为纯GGO（pGGO）和混合性GGO（mGGO）2种类型，以GGO为表现的早期肺癌的术后5年生存率高达100%。目前GGO的治疗主要是外科切除，但是GGO何时外科切除、哪些人群适合外科切除、外科切除时如何准确定位、外科切除创伤大对术后肺功能的影响、多发性GGO等问题，使得GGO外科切除存在很大得争议。2018年Yang等在国际上首次报道了MWA治疗肺部周围型GGO（腺癌）的初步结果，51例肺部GGO患者经MWA治疗后3年的无局部复发生存率、肿瘤特异性生存率和总生存率分别为：98%、100%和96%，无一例MWA治疗的相关死亡，且所有并发症均可控制。这为今后肺部周围型GGO（腺癌）的治疗提供了一个可借鉴的手段。
老年人的Ⅰ期NSCLC的治疗是一个棘手的问题，2015年Acksteiner等评价了10例MWA治疗75岁以上（有2例大于90岁）I期NSCLC患者的安全性，这10例老年患者未出现围手术期死亡和主要并发症，随访12～30个月：7例生存，3例死亡。他认为对于老年人早期的NSCLC采取MWA治疗是一种很有前途的选择。2015年Han等报道了28例MWA治疗75岁以上Ⅰ期NSCLC患者的结果：1、2、3和4年的总生存率分别为：91.7%、76.5%、47.9%和47.9%，1、2、3和4年肿瘤特异性生存率分别为：94.7%、73.9%、64.7%和64.7%。
4技术比较
随机前瞻性、多中心的RFA、MWA、冷冻消融和激光消融治疗肺部肿瘤的相关比较研究尚未见报道。2017年德国学者Nour-Eldin等回顾性比较了RFA、MWA和激光消融治疗肺部转移瘤的治疗结果，认为在生存率和局部控制率方面MWA要优于RFA和激光消融。2017年中国学者Shi等也回顾性比较了MWA和RFA治疗肺部肿瘤（含早期肺癌）的治疗结果，认为在1、2、3和4年总生存率方面MWA和RFA没有明显区别，但是RFA治疗肺部肿瘤的平均大小是30.0 mm，而MWA则是34.6 mm，这说明MWA在治疗较大肿瘤方面有一定优势。2018年Yao等回顾性比较了MWA与肺叶切除治疗一期肺癌的结果：MWA治疗一期肺癌1、3和5年的生存率分别为100%、92.6%和50.0%，肺叶切除治疗一期肺癌1、3和5年的生存率分别为100%、90.7%和46.3%，两者无统计学差异，然而在并发症方面MWA明显低于肺叶切除，这说明了MWA治疗一期肺癌的疗效不逊色于肺叶切除。
5并发症
经皮肺肿瘤MWA术是一种相对安全的局部治疗手段，其并发症主要是：①气胸。发生率为10%～67%大部分气胸容易治疗，或者是自限性的，不需要治疗即可自愈，需要胸腔闭式引流的10%左右。②胸腔积液。消融后经常可以见到少量胸腔积液，发生率为1%～60%，被认为是机体对热损伤的交感反应，需要穿刺/置管引流的胸腔积液占1%～7%。③出血。消融中出血的发生率在3%～8%，出血主要表现为咯血、血胸。④感染。消融手术引起的肺部感染的发生率为1%～6%，但是NSCLC行消融治疗时患者多是无法耐受手术治疗的老年患者，常伴有基础的肺部疾患，肺部的感染和炎症会导致肺功能的急剧下降，甚至导致患者死亡。若消融手术后5 d体温仍然＞38.5℃，首先要考虑肺部感染，要根据痰液、血液或脓液培养的结果调整抗生素。如果发生肺部或胸腔脓肿可以置管引流并冲洗。另外，接受过胸部放疗的患者易发生间质性肺炎，在此基础上行消融术者更易继发感染，要引起注意。⑤空洞形成。空洞形成是肺部肿瘤热消融后的常见征象，可以视为术后的自然转归过程，但是也可能成为感染、出血等严重并发症的根源。大部分空洞没有症状，仅需观察不需处理。如果出现发热、衰弱，应考虑空洞感染、脓肿形成。另外，要警惕曲霉感染。空洞引起的反复出血如果保守治疗效果不佳时可以用介入栓塞治疗。⑥其他少见并发症。支气管胸膜瘘、急性呼吸窘迫综合症、肋骨骨折、肿瘤针道种植、神经损伤（臂丛、肋间、膈、喉返等神经）、肺栓塞、空气栓塞、心脏压塞等均有个案报道，需个别特殊处理。
6存在的问题
关于肺部肿瘤的治疗，微创治疗是未来发展的方向之一，尤其是影像引导下的经皮热消融技术在治疗肺部肿瘤方面具有：创伤小、疗效明确、安全性高、患者恢复快、操作相对简单、适应人群广等特点。最近研究表明：经皮热消融治疗不能耐受手术切除早期NSCLC患者（肿瘤直径2～3cm）的1、3和5年的生存率分别达到97.7%、72.9%和55.7%。这些临床证据让我们相信未来这一技术会在肺部肿瘤的综合治疗中得到越来越广泛的应用，其在早期肺癌治疗的地位有可能成为手术、放疗、消融“三驾马车”齐头并进的局面。当然MWA治疗肺部肿瘤还存在许多问题许多需要完善如：①MWA技术已经成为肺部肿瘤多学科综合治疗领域的重要手段，特别是对于早期不能耐受外科手术切除的周围型肺癌患者有可能成为首选，但是尚缺乏前瞻性的、多中心的、随机的临床研究；②缺乏与其他传统治疗手段（如外科手术治疗）的前瞻性的、多中心的临床比较研究；③热消融与其他治疗手段（如放疗、化疗、分子靶向药物治疗及免疫治疗等）联合应用的临床研究相对较少；④提高局部完全消融率，降低局部复发，也是今后工作的方向之一；⑤作为我国的“限制性医疗技术”，由于治疗设备的生产厂家不同，设备性能之间的差异，再加上该专业刚刚兴起，治疗人员的专业化水平参差不齐，规范治疗势在必行；⑥应用热消融技术治疗后的疗效判断有时较难与现行的国际标准接轨，使用现有的影像学手段有时较难真实反映出热消融技术治疗后的疗效，因此，制定公认的、符合热消融技术自身规律的疗效判断标准还需要进行艰苦的工作；⑦基础研究相对滞后，如复杂热场分布、对机体免疫的影响等。
肺癌的发生与发展是由基因突变、拷贝数变异、转录组调节和表观遗传调节等多个方面共同调控的，并与吸烟密切相关。随着近年来高通量二代测序技术的发展，促进了对肺癌分子生物学的研究，然而目前尚缺乏对肺癌发生发展过程的多组学分子机制的研究。未来需要更多的研究来阐明肺癌从单克隆起源演化为具有侵袭性肿瘤的整个过程的分子机制，从而有助于我们寻找更为主动的肺癌治疗方法，阻止肿瘤的发生或在早期阶段阻止肿瘤的发展。
来源：介入放射学杂志2018年第27卷第11期
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