對於局部晚期乳腺癌患者，新輔助化療聯合後續手術治療為標準治療方案。然而，有研究表明，在雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌患者中，腫瘤對新輔助化療的緩解率較低。內分泌治療已被廣泛用於ER陽性乳腺癌的術後輔助全身治療及晚期乳腺癌的治療，有研究嘗試將內分泌治療作為初始治療應用於不適合接受其他治療的老年乳腺癌患者，其中一部分乳腺癌患者的腫瘤得到了長期控制。近期一項綜述顯示，接受初始內分泌治療與手術的ER陽性老年乳腺癌患者的總生存率（OS）並無明顯差異。這些研究初步顯示了內分泌治療作為ER陽性乳腺癌初始治療的可能性。
一項Ⅱ期隨機臨床試驗入組了239例ER或孕激素受體（PR）陽性的絕經患者，118例接受術前4程多柔比星+紫杉醇方案化療，其餘接受依西美坦或阿那曲唑治療3個月。兩組的臨床緩解率（CRR）、超聲緩解率、MRI緩解率及病理完全緩解（pCR）率均無明顯差異，而新輔助內分泌治療組行保乳手術的比例高於新輔助化療組，但差異無統計學意義（33%vs 24%，P=0.058）。另一項小規模隨機Ⅱ期臨床試驗EICAM/2006-03將95例ER陽性、PR陽性及人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性乳腺癌患者隨機分為新輔助化療組（4個週期表多柔比星+環磷酰胺序貫4個週期多西他賽）及24周依西美坦新輔助內分泌治療組（絕經前患者聯合戈舍瑞林），結果顯示，化療組的CRR稍優於內分泌治療組，但差異無統計學意義（66%vs 48%，P=0.075）。亞組分析顯示，未絕經患者（P=0.027）和Ki-67＞10%的患者（P=0.075）更有可能從新輔助化療中獲益，而絕經患者和Ki-67≤10%的患者可從新輔助內分泌治療中獲得與新輔助化療相似的療效。新輔助內分泌組發生3~4級不良反應的比例遠低於新輔助化療組（9%vs 47%）。2008年開始的NEOCENT研究對比了新輔助來曲唑治療和新輔助化療（表柔比星+氟尿嘧啶+環磷酰胺）在44例絕經後ER陽性患者中的療效，結果顯示，兩組有類似的影像學緩解率（59.1%vs 54.5%），但該研究由於入組太慢而被提前終止。一項回顧性研究也顯示，接受新輔助化療和新輔助內分泌治療的ER陽性、HER-2陰性乳腺癌患者有相似的局部控制率和OS。近期一項Meta分析顯示，化療能夠帶來較高的pCR率，而內分泌治療的優勢在於保乳率較高。
在ER陽性的局部晚期乳腺癌中，新輔助內分泌治療在腫瘤降期和保乳率方面都能夠獲得相似的效果。此外，由於新輔助內分泌治療安全性較高，對於一般情況較差、不能耐受新輔助化療的患者是一個安全有效的選擇。
不同藥物作為新輔助內分泌治療藥物的療效比較
輔助內分泌治療是ER陽性乳腺癌患者術後標準治療。三苯氧胺是最早應用於新輔助內分泌治療的藥物，其化學結構與雌激素相似，能夠與雌二醇競爭性結合ER。芳香化酶是外周組織中雄激素轉化為雌二醇和雌酮的限速酶，絕經後婦女體內的雌激素主要來源於外周組織的芳香化過程。芳香化酶抑制劑（AI）類藥物通過抑制芳香化酶的活性，從而降低絕經後婦女體內雌激素水平。ATAC、BIG 1-98等隨機對照臨床試驗奠定了AI類藥物在絕經後ER陽性乳腺癌患者輔助內分泌治療中的地位。在新輔助治療中，幾項研究對比了不同內分泌藥物對於ER陽性乳腺癌的療效.
2.1三苯氧胺和AI的比較
幾項臨床試驗對比了三苯氧胺（他莫昔芬）和AI類藥物在新輔助治療中的療效（表1）。
P024的研究對象為324例已絕經的ER和（或）PR陽性的局部晚期乳腺癌患者（不適合保乳術），分別接受4個月的來曲唑或三苯氧胺新輔助內分泌治療，結果顯示，來曲唑在通過乳房觸診（P<0.001）、超聲（P=0.042）及MRI（P<0.001）判定的緩解率方面均優於三苯氧胺。在保乳率方面，新輔助來曲唑治療也比三苯氧胺更有優勢（45%vs 35%，P=0.022）。隨後的IMPACT試驗入組了330例ER陽性的已絕經患者，分別接受3個月的阿那曲唑、三苯氧胺及兩者聯合的新輔助內分泌治療。3組在腫瘤緩解率（由臨床測量及超聲判定）及保乳率方面差異均無統計學意義。然而，阿那曲唑治療組中由外科醫師判定的可接受保乳手術的患者比例高於三苯氧胺治療組（46%vs 22%，P=0.03）。在PROACT試驗中，451例ER和（或）PR陽性的已絕經局部晚期乳腺癌患者（不適合保乳術）分別接受阿那曲唑或三苯氧胺3個月的新輔助內分泌治療（其中部分患者聯合新輔助化療）。2組由臨床測量或超聲判定的緩解率均無明顯差異，但在僅接受內分泌治療的患者中，阿那曲唑治療組的保乳率優於三苯氧胺治療組（43.0%vs30.8%，P=0.04）。由Semiglazov等開展的一項研究對比了依西美坦和三苯氧胺作為新輔助內分泌藥物的效果，結果顯示，接受依西美坦治療的患者的CRR和保乳率高於接受三苯氧胺治療的患者（P＜0.05）。一項關於上述試驗的Meta分析顯示，新輔助AI類藥物治療在CRR（RR=1.29，P=0.002）、超聲緩解率（RR=1.29，P=0.002）及MRI緩解率（RR=1.36，P＜0.001）方面均優於三苯氧胺治療。而在不良反應方面（包括潮熱、噁心及乏力等），AI類藥物和三苯氧胺無明顯差異。
另一項Ⅲ期隨機試驗STAGE的研究對象為ER和（或PR）陽性、HER-2陰性的未絕經可手術乳腺癌患者，分別接受24周的術前阿那曲唑或三苯氧胺聯合戈舍瑞林治療。該研究中阿那曲唑聯合戈舍瑞林治療組在通過CRR（P=0.004）、超聲緩解率（P=0.027）和MRI緩解率（P=0.032）方面均優於三苯氧胺聯合戈舍瑞林組。值得一提的是，該研究的對象為未絕經患者，在治療方案中加入戈舍瑞林進行藥物去勢，獲得了較高的腫瘤緩解率，提示新輔助內分泌治療可以有選擇地應用於絕經前患者。
2.2不同AI類藥物作為新輔助內分泌藥物的比較
目前僅ACOSOG-Z1031試驗對比了不同AI類藥物在新輔助內分泌治療中的療效。該試驗入組了374例ER陽性的絕經患者，分別予術前依西美坦、阿那曲唑和來曲唑治療16周，結果顯示，三組的CRR分別為63%、69%和75%。而三組在保乳率和生物學指標［Ki-67陽性率的降低、新輔助術前內分泌治療預後評分（PEPI）］方面亦有相似的表現。
上述研究結果顯示，AI類藥物不僅在絕經患者的新輔助治療中療效優於三苯氧胺，在未絕經患者中，AI類藥物聯合卵巢抑制藥物也能取得較好的療效，這與AI聯合卵巢抑制藥物在未絕經患者的輔助內分泌治療中的研究結果相類似。而不同AI類藥物在新輔助內分泌治療中可能療效相當。
上述大多數臨床研究的新輔助內分泌治療療程為3~4個月，但關於新輔助內分泌治療的最佳療程時間仍未有定論。一項回顧性研究探討了延長新輔助內分泌治療可能的獲益，將來曲唑作為新輔助內分泌藥物用於182例局部晚期的ER陽性乳腺癌患者，其中63例接受來曲唑治療超過3個月。延長來曲唑治療後，腫瘤緩解率從治療3個月時的69.8%增加至延長治療後的83.5%，保乳率從60%增加至72%。來曲唑治療期間少見腫瘤進展。Rusz等對新輔助內分泌治療46例激素受體陽性、HER-2陰性患者1年的療效進行了回顧性分析，其中3例出現疾病進展，pCR率為13%，提示長時間的新輔助內分泌治療可能安全且有效。
幾項前瞻性研究也探討了新輔助內分泌治療的最佳療程。最早由Krainick-Strobel等報道了33例不適合保乳術的已絕經乳腺癌患者接受術前來曲唑治療4~8個月，結果顯示，治療4個月時腫瘤中位縮小62.5%，延長療程後腫瘤中位縮小70.0%。Fontein等也報道了類似的結果，其研究使用依西美坦作為新輔助內分泌藥物，治療3個月時和最終的腫瘤緩解率分別為58.7%和68.3%。另一項前瞻性研究入組了70例ER和（或）PR陽性的絕經患者，應用術前來曲唑治療直至腫瘤最大程度緩解。結果顯示，腫瘤達到客觀緩解的中位時間為3.9個月（95%CI：3.3~4.5個月），而達到腫瘤最大程度緩解的中位時間為4.2個月（95%CI：4.0~4.5個月）。37.1%的患者在治療6個月之後才達到腫瘤最大程度緩解。上述研究均提示延長內分泌治療的療程可能給患者帶來獲益。一項前瞻性Ⅳ期臨床試驗測試了最長達1年的內分泌治療對於ER和（或）PR陽性患者的療效，該試驗入組了146例不適合保乳術的局部晚期乳腺癌患者，應用來曲唑治療12個月或治療至腫瘤可進行保乳手術。結果顯示，腫瘤退縮至可進行保乳手術的中位時間為7.5個月（95%CI：6.3~8.5個月），來曲唑治療期間僅9例（6.5%）患者出現疾病進展。因此，該研究認為7.5個月的新輔助內分泌治療可使腫瘤達到最大程度的退縮。而來自Hojo等的研究則發現，術前依西美坦治療激素受體陽性乳腺癌患者4個月與6個月療效相當，提示4個月的依西美坦治療可使保乳率最大化，而延長療程宜在嚴密的臨床監測下進行。
由於新輔助內分泌治療不良反應較小，在腫瘤持續緩解的情況下，延長內分泌治療的時間而達到腫瘤最大緩解可能不失為一個良策。但延長內分泌治療的時間有可能增加疾病進展的風險，因此內分泌治療期間需要進行嚴密隨訪，並在適當的時機進行手術干預。
具有新輔助化療指徵的ER陽性乳腺癌患者理論上可能從新輔助化療聯合內分泌治療中獲益，但目前關於新輔助化療聯合新輔助內分泌治療的數據較少。一項回顧性研究分析了接受術前新輔助化療聯合或不聯合來曲唑治療（未絕經者聯合戈舍瑞林）的ER陽性乳腺癌患者的療效及預後，結果顯示，聯合和不聯合來曲唑治療組的pCR率分別為5.0%和1.1%，而聯合來曲唑治療組對Ki-67抑制率明顯高於單純化療組（P=0.003）。在遠期預後方面，兩組的5年無病生存率分別為78%和41%（HR=0.46，P=0.0047）。一項小型前瞻性Ⅱ期試驗比較了新輔助T-FEC方案化療聯合或不聯合內分泌治療（已絕經患者應用AI類藥物，未絕經患者聯合戈舍瑞林），兩組在pCR率方面未見明顯差異，但新輔助聯合治療方案顯著縮小了腫瘤體積（P=0.035）。
有研究表明，某些基因的表達可能與ER陽性患者激素耐藥有關。因此內分泌治療聯合分子靶向藥物可能改善治療效果。Baselga等對比了術前來曲唑聯合或不聯合依維莫司（一種哺乳動物雷帕黴素靶蛋白抑制劑）在ER陽性乳腺癌患者中的療效，結果顯示，來曲唑聯合依維莫司治療組的臨床腫瘤緩解率（P=0.062）和Ki-67下降程度（P＜0.01）均較高。Massarweh等研究了15例ER陽性患者接受新輔助阿那曲唑、氟維司群聯合或不聯合吉非替尼治療，取得較好的效果，並能夠明顯降低Ki-67的陽性率。但另一項對比新輔助阿那曲唑聯合吉非替尼或安慰劑的Ⅱ期臨床試驗顯示，聯合吉非替尼並無更好的臨床或生物學效應。週期蛋白依賴激酶（CDK）4/6為ER下游通路分子，能夠在雌激素的作用下促進細胞增殖，已有臨床試驗證實了CDK4/6抑制劑在晚期激素受體陽性乳腺癌中的作用。Curigliano等在小樣本人群中對比了術前來曲唑聯合或不聯合CDK4/6抑制劑瑞博西尼對腫瘤細胞增殖的抑制作用，結果顯示，來曲唑聯合瑞博西尼抑制增殖的效果更為顯著。另一項Ⅱ期臨床試驗也顯示，CDK4/6抑制劑帕博西尼聯合阿那曲唑對腫瘤細胞增殖的抑制效果強於阿那曲唑單藥（87%vs 26%，P<0.001）。
由於新輔助內分泌治療後的pCR率一般較低，因此pCR率不經常用於評價遠期預後，一些臨床試驗嘗試探索新輔助內分泌治療後的預後因素。在IMPACT試驗的相關研究中，Dowsett等發現，在新輔助內分泌治療開始後2周及12周後，阿那曲唑治療組的Ki-67下降程度大於三苯氧胺治療組（P=0.004），但在三苯氧胺治療組和阿那曲唑聯合三苯氧胺治療組間Ki-67的下降程度相似。該結果與三組的治療效果相吻合。此外，Dowsett等還發現，新輔助內分泌治療後2周測得Ki-67陽性率較高的患者有著較低的無復發生存率（P=0.004），而基線Ki-67陽性率則與無復發生存率無關。這一結果與大型輔助內分泌治療的臨床試驗ATAC的結果相似。近期一項入組4 000餘例ER陽性患者的臨床試驗擬對比術前12周的AI類藥物與安慰劑治療，這將是最大規模的探究Ki-67對於長期預後的預測意義的臨床試驗。
P024試驗的多因素分析顯示，4個因素是腫瘤復發及腫瘤相關死亡的獨立預後因素，包括腫瘤大小、淋巴結狀態、ER狀態和Ki-67陽性率，研究者由此建立了PEPI。在IMPACT試驗中，在pCR的患者及pT1N0、PEPI 0分的患者中未見覆發，進一步證實了PEPI對新輔助內分泌治療後患者預後的意義，研究者由此認為這些患者可以避免術後輔助化療。
隨著基因檢測越來越多地用於臨床，關於基因檢測用於評價新輔助內分泌治療的嘗試也開始出現。21基因復發風險評分（RS）已廣泛用於評價激素受體陽性乳腺癌能否從術後輔助化療中獲益。Ueno等評價了21基因檢測指導新輔助的可行性，結果顯示，低RS者（RS<11）對新輔助內分泌治療的反應率顯著高於高RS者（RS>25）（59.4%vs 20.0%，P=0.015）。另一項研究分析了接受新輔助來曲唑治療的患者的基因譜，建立了以4個基因為基礎的療效預測模型，準確率可達96%。
新輔助內分泌治療療效的評判目前仍處於摸索階段，尚無共識性的指南或推薦。但從上述臨床研究中可以看出，激素受體陽性並非判斷新輔助內分泌治療有效性的唯一標準。更多免疫組織化學及基因的檢測有助於篩選出真正Luminal A樣乳腺癌患者，這部分患者可能為新輔助內分泌治療最合適的人群。
目前對於新輔助內分泌治療背景下術後輔助放療的相關資料較少。在Grassadonia等的回顧性研究中，對於接受改良根治術的患者，新輔助治療前及術後具有復發高危因素（cT3，cN2-3，pN2）的患者接受了術後輔助放療。而低危、高齡及具有基礎疾病的患者則不接受放療。對於新輔助治療後輔助放療的指徵，目前尚無前瞻性證據。新輔助化療後的局部-區域復發分析顯示，化療前的臨床分期、新輔助化療療效及化療後病變殘留範圍均為局部-區域復發的預測因子，對於具有局部-區域復發高危因素的患者給予術後輔助放療或許能夠使這部分患者生存獲益。2017年St Gallen專家共識也認為決定新輔助化療後是否進行輔助放療時需要考慮基線分期及治療後的病變範圍。而對於接受新輔助內分泌治療的患者，是否接受輔助放療或許可以參照新輔助化療後的輔助放療指徵來決定。
總結
目前，對於局部晚期的ER陽性乳腺癌患者，新輔助內分泌治療作為新輔助化療的合理替代正被越來越廣泛地被認識和接受，一些指南和共識也支持對合適的患者進行新輔助內分泌治療。2015年St Gallen專家共識認為相比新輔助化療，絕經後Luminal A型患者更適宜行新輔助內分泌治療，治療持續時間建議為4~8個月或達到最大緩解。但對於新輔助內分泌治療仍存在諸多爭議。其預後因素及敏感性預測是當今的研究熱點，而接受新輔助內分泌治療的患者的輔助放療指徵也有待更多證據。對於新輔助內分泌治療不敏感的ER陽性患者，聯合化療或靶向藥物或許是一個選擇。
文章節選自：《中國癌症雜誌》2018年第28卷第7期
腫瘤醫學論壇綜合整理
閱讀更多 腫瘤醫學論壇精華薈 的文章
