吳昌歸教授帶你解讀重型哮喘的表型研究與治療策略！
報道專家｜空軍軍醫大學西京醫院呼吸與危重症醫學科
吳昌歸教授
整理｜Maxine
來源｜醫學界呼吸頻道
重型哮喘（severe asthma）表現為控制水平差，嚴重影響患者生活質量，佔用鉅額醫療資源，加重社會經濟負擔。重症哮喘患者住院和急診就醫頻率明顯增加，導致疾病診治過程中公共衛生資源消耗巨大。
重症哮喘的概念
《重症哮喘診斷與處理中國專家共識》中，重症哮喘是指在過去一年中，需要使用全球哮喘防治創議（GINA）建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能維持控制或仍表現為“未控制”的哮喘。
重症哮喘主要分為以下2種：
單純重症哮喘：第4級治療能夠維持控制，但降級治療會失去控制；
重症難治性哮喘：第4級治療不能維持控制，而需要採用第5級治療。
2014年《歐洲呼吸病學會(ERS)/美國胸科醫師協會(ATS)重度哮喘指南》中重度哮喘（＞6歲）是指哮喘診斷正確、合併症已排除或得到妥善處理，前一年需要高劑量ICS聯合另一種控制藥（GINA 4-5級治療）和/或全身性激素治療才能控制或仍未控制的哮喘。
吸入糖皮質激素（ICS）高日劑量定義如下：
重症哮喘的表型分類
表型是指機體可以觀察到的特徵，例如：形態、發育、生物化學/生理學特徵、行為等。它整合了生物和臨床的特徵，是遺傳與環境相作用的結果。確定表型是為了針對發病機制採取針對性治療措施，提高治療結果。
從分子、細胞、形態、功能到病人特有的特徵都可構成嚴重哮喘的不同表型。
重症哮喘表型分類有以下幾種：
基於美國嚴重哮喘研究項目（SARP）研究的哮喘表型分類；
基於隊列研究的哮喘表型分類；
基於觸發因素和環境因素及特徵性臨床表現得哮喘表型分類；
2014 GINA哮喘表型分類；
2015 ERS重症哮喘表型分類。
以下內容針對2015 ERS重症哮喘表型分類進行相應表型特徵與治療策略的說明。
早髮型過敏性重症哮喘
【特點】
起病年齡＜12歲；
有較明確的過敏證據：98%患者有過敏原致敏證據；
達到重症哮喘標準；
女性更常見；
肺功能多正常。
早髮型過敏性重症哮喘可能與IgE介導的免疫反應有關。過敏原刺激機體後產生Th2淋巴細胞刺激IL-4及IL-13後刺激漿液細胞分泌IgE抗體，IgE抗體藉助受體使嗜鹼性粒細胞和肥大細胞致敏，再次接觸過敏原時釋放痙攣性物質及炎性物質，導致過敏性哮喘發生。
因此，抗IgE是此型的一個重要的治療手段，目前已上市的奧馬珠單抗（Omalizumab）對早髮型重症哮喘有比較重要的效果。
晚髮型嗜酸性粒細胞性重症哮喘
【特點】
起病年齡較晚＞12歲；
儘管高劑量吸入ICS或全身使用糖皮質激素，支氣管活檢和誘導痰中嗜酸性粒細胞持續升高（誘導痰嗜酸性粒細胞Eos≥3%）；
達到重症哮喘標準；
50%-67%的重型哮喘患者氣道內有持續的嗜酸性粒細胞增高；
症狀更多，FEV1更低，更易出現症狀加重；
容易患鼻竇疾病、累及外周氣道和出現氣道重構、固定的氣道梗阻；
持續性氣道嗜酸性粒細胞炎症，可能由不同的信號通路參與：2型先天性淋巴免疫細胞參與炎症過程；
血小板與炎性細胞之間的相互影響及LTE4生成增多；
其中與PGD2/CRTH2通路的關聯性更大。
【臨床相關生物標記物】
呼出氣一氧化氮（FeNO）與氣道嗜酸性粒細胞計數正相關，與氣道高反應相關。能很好評估氣道炎症。
溴酪氨酸（BrTyr）是嗜酸性粒細胞活化的可靠生化指標，可在血液和尿中高度穩定存在，從而被檢測到，可以預測成人和兒童的急性加重。
在治療上，部分糖皮質激素治療無效、部分缺乏過敏性特徵、普遍存在鼻息肉及對阿司匹林敏感，難以治療，死亡率高，但新型療法可能帶來希望。
中性粒細胞型重型哮喘
【特點】
多見於老年人、吸菸者哮喘；
易發生“近致死性哮喘（氣管插管）”和“突發性致死性哮喘”；
易合併睡眠障礙、胃食管返流疾病和鼻竇炎等合併症；
支氣管活檢、支氣管肺泡灌洗液、誘導痰中均觀察到更多的中性粒細胞，且中性粒細胞增加與疾病嚴重程度呈正相關。誘導痰內中性粒細胞＞61%；
誘導痰中的IL-8和TNF-α高，與呼吸道中細菌成正比，與中性粒細胞成正比，與肺功能成反比；
患者血漿、BALF和支氣管上皮培養液中，中性粒細胞活化介質（IL-8,彈性蛋白酶，MMP-9,IL-17A,ILB4,GM-CSF和TNF-α）增加。
CXCR2是趨化因子受體在嗜中性粒細胞及其它細胞中的表達，參與嗜中性粒細胞在氣道疾病中的募集，導致嗜中性粒細胞活化導致肺損傷。這便提示了CXCR2拮抗劑可能被用於治療哮喘急性發作及疾病進展。
2014 ERS/ATS對大環內酯類的建議：
不廣泛推薦使用大環內酯類抗菌素治療兒童和成人重症哮喘
大環內酯類抗菌素適用於合併某些疾病的哮喘患者，例如：合併細支氣管炎、鼻竇炎及一些細菌感染等。
肥胖型重症哮喘
【特點】
肥胖被認為是哮喘的危險因素，其影響哮喘氣道炎症及控制水平；
肥胖型重症哮喘的特點為BMI≥30kg/m2女性佔多數，誘導痰中低嗜酸性粒細胞、趨向於中性粒細胞增高；
低特應性；
中度AHR及可逆性；
【臨床相關生物標記物】
炎症指標：hsCRP，IL-6，TNF-α水平，肥胖者高於非肥胖者；
TNF-α在重症哮喘患者和肥胖患者均明顯升高；
氧化應激相關指標：8-異前列烷；
脂肪因子。
減肥手術是治療肥胖型重症哮喘的有效方法，能改善肺功能，改善小氣道功能，減輕全身炎症，減少氣道中肥大細胞數量。
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