文章來源：中華精神科雜誌, 2017,50(5) : 394-396
有關超聲波對神經系統作用的研究已持續近百年，最近10年主要集中在經顱聚焦超聲的實現、神經調控功能、結合腦電或功能影像學對腦網絡的研究。有研究顯示抑鬱症的發生與大腦深部核團的功能失調有關[1,2,3]，物理治療作為一種有效的抗抑鬱治療方法，在我國精神科領域的應用越來越廣泛[4]，超聲神經調控治療抑鬱症成為一個有潛力的研究方向。我們對經顱超聲在神經調控方面的應用進展及可能的機制進行探討，並對未來發展進行評估及展望。
一、經顱超聲在神經調控方面的應用進展
依據超聲波強度大小可分為高強度超聲及低強度超聲。高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）峰值功率常超過1 000 W/cm2，而不利用超聲溫熱效應的低強度超聲強度範圍為30~500 mW/cm2[5]。
HIFU可在治療過程中同時應用MRI進行高精度定位，將多束超聲能量穿過顱骨匯聚於特定腦區進行治療。HIFU應用聚焦超聲能量在特定區域產生損毀效果，目前用於腫瘤熱消融和腦神經核團毀損治療[6]。1項應用HIFU損毀內囊前肢的研究顯示，受試者強迫、焦慮及抑鬱症狀均逐漸改善[7]。此項技術為損毀性破壞腦組織結構，不可逆，存在一定的安全隱患。
低強度聚焦超聲(low-intensity focused ultrasound pulsations，LIFUP)利用能量低於HIFU近萬倍的超聲力學效應，實現對神經元和神經環路的刺激和調控。不同參數超聲可對特定腦區產生興奮或抑制作用
[8]。多項研究證實，低強度超聲可改變離體動物海馬組織及活體動物海馬細胞電活動[9,10]；可引起活體兔實時功能磁共振成像血氧水平依賴信號的興奮或抑制[11]；LIFUP作用於動物下丘腦，可產生與深部腦刺激相似的血壓及心率變化[12]。
LIFUP低功率、瞬態刺激的工作方式不產生顯著的能量累積。有研究顯示，神經元細胞膜經48 h LIFUP未產生病理變化[5]。超聲導致的組織損傷主要由熱效應介導，在特定參數LIFUP治療過程中，用水質子共振頻率監測神經組織的溫度[11,13]，發現LIFUP治療幾乎不引起組織溫度的變化[11]。隨著研究的深入，LIFUP有可能作為一種新的神經功能調控手段應用於多種神經精神疾病的治療。
二、經顱LIFUP治療抑鬱症的可能機制
1．通過改變神經元電活動發揮神經調控作用：
LIFUP控制神經元電活動的生物基礎為機械敏感離子通道（mechanosensitive channel），超聲波機械作用使離子通道響應機械力刺激被激活引起鈣等離子流通改變細胞膜電位[14]。還有研究顯示，LIFUP通過機械力作用引起電壓門控鈉通道及電壓門控鈣通道的變化[5]。
2．增加海馬組織中腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平：
BDNF在抑鬱症的發病及抗抑鬱藥發揮療效中起重要作用。有研究顯示，一定參數的經顱聚焦超聲刺激活體小鼠海馬可提高小鼠海馬BDNF蛋白表達水平[10]。根據此研究結果，有人提出LIFUP可通過增加海馬組織BDNF水平治療或輔助治療抑鬱症 [15]。
3．刺激海馬神經細胞再生：
抑鬱症發病機制與海馬體積縮小[16]、海馬神經細胞再生下降[17]有關。研究顯示LIFUP可促進成年小鼠海馬齒狀回細胞增殖及新生細胞生成[18]；其可能的機制是超聲可引起血管舒張[19]，加強血液和淋巴循環，改善組織營養；其機械振動引起組織細胞內物質運動，產生微細按摩作用；可刺激細胞半透膜的彌散過程，引起擴散速度和膜滲透性改變[20]。
4．影響神經元微管功能發揮調控作用：
微管在神經細胞內發揮重要作用，參與胞質內的物質轉運活動及突觸功能的調節，被認為與信息加工處理、記憶、意識有關。超聲可能通過影響神經元細胞膜狀態[21]，使微管產生共振[22]從而影響其功能，對神經元胞體及突觸產生影響。
5．聲遺傳學原理及其作為治療手段的可能性：
美國科學家利用基因工程技術將對超聲敏感的離子通道蛋白基因轉入大腦神經細胞，體外給予相應頻率的超聲波刺激可打開這種離子通道，激活神經元放電。不同的通道蛋白對不同頻率超聲波敏感。通過這種方法可以開放特定離子通道激活特定神經細胞，有很高的精確度。超聲的損傷比較輕微，對刺激神經元放電有很大優勢。研究團隊還計劃將微氣泡注入到血液中，以使超聲波可以無創到達包括大腦在內的任何人體組織，以實現對組織特異性的調控和刺激 [23]。當然，在這種技術真正應用於人類之前，還需驗證超聲敏感通道在目標細胞中的安全性。
6．經顱聚焦超聲聯合微泡載藥技術：
經顱聚焦超聲能暫時性干擾血腦屏障以利於靶向藥物到達腦內[24]。聯合微泡載藥技術可暫時性提高血腦屏障通透性[25]，利於BDNF等通過血腦屏障到達腦組織改善抑鬱症狀。
三、經顱LIFUP在腦網絡成像技術中的應用
超聲作為一種機械波，在研究中可用MRI進行高精度定位及檢測，如利用血氧水平依賴功能MRI觀察到超聲改變的深部腦核團或皮質腦功能區活動強度 [11]、利用擴散張量磁共振成像可以觀察腦白質纖維聯繫[26]。利用電信號記錄檢測到經顱聚焦超聲刺激皮質迴路改變人腦電活動[27]。超聲波結合神經功能影像學及腦電活動記錄為精確掌握神經網絡活動提供了技術和理論證明，也為探索正常人腦功能提供了新工具。
四、實現經顱LIFUP治療的困難及展望
目前，多國科研人員正致力於超聲在神經調控方面的研究，已有一些成果陸續發表，如超聲刺激額顳皮質可顯著改善患者精神狀態及疼痛[22]、超聲預刺激可減輕腦缺血損害[28]。但要真正實現無創經顱超聲刺激仍有一些尚未攻克的難題，顱骨為多層、充液和多孔非均勻性的複雜結構，會使聚焦超聲穿過顱骨後發生顯著相位畸變和能量衰減，超聲焦域出現形狀扭曲和位置偏移。現有的技術條件下LIFUP可否像HIFU一樣穿過人類顱骨對特定腦組織產生影響仍無定論
[12]。許多科學家正致力於攻克這一難題，為了獲取足夠優化高效的超聲輻射力，讓超聲穿透大腦顱骨進入到深部腦核團，Shen等[29]正在研製一種新型介質，通過這種介質可使聲波通過顱骨正常傳導，且能量損耗大大降低，但其正式問世還需很長時間。另外，利用面陣列大規模陣元超聲輻射力發生器產生聚焦輻射力，並利用時間反演技術將其跨顱骨投送到大腦深部區域，對神經環路和腦功能進行無創精準刺激和調控的技術目前也正在研發之中。
雖然目前關於LIFUP的研究結果還非常有限，LIFUP治療的確切機制不清楚，何種參數的LIFUP會對神經組織產生興奮或抑制作用不明確，但經顱聚焦超聲刺激作為一種潛在的抑鬱症治療新途徑，可能在抑鬱症機制的探討及治療方法的研究方面產生影響。
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