東漢末年，朝政崩壞，群雄並起，天下大亂。漢室宗親劉備自起兵以來，窮困潦倒，寄人籬下，先後歸附過公孫瓚、陶謙、曹操、袁紹，劉表等人。即便前途艱險，劉備依舊壯志不減，廣施仁義，招賢納士，意圖成就帝業，興復漢室。
荊州牧劉表逝世後，其子劉琮襲位，不久便向曹操投降。當時劉備在荊州做客，得知情況後，匆匆南下。劉備聯合孫權，在赤壁擊敗了曹操。其後劉備又征討荊州南部武陵、長沙、桂陽、零陵四郡，迫使四郡投降。
蔣琬，零陵郡湘鄉縣人，年少時就在家鄉很出名。劉備取得荊南四郡後，蔣琬追隨劉備來到蜀地。劉備奪取益州後，任命蔣琬為廣都縣令。蔣琬志向遠大，不滿足當一個小小的縣令，覺得自己懷才不遇，壯志難酬，為此悶悶不樂，不理政務，常常借酒澆愁。
劉備來廣都縣視察時，正好看見蔣琬不理政事，酩酊大醉。劉備大怒，將要治罪處死蔣琬。諸葛亮急忙向劉備求情說：“蔣琬，是治理國家的大才，不是治理縣城的小才。蔣琬治政以安定人民為根本，不追求徒有其表的政績，希望主公再次明察。”劉備向來敬重諸葛亮，於是免了蔣琬的死罪，將他罷官。
蔣琬賦閒在家，夜裡夢見門前有—個牛頭，血流不止。他醒來後，感到厭惡，於是將解夢師趙直請來。趙直解釋說：“您將來一定會位至三公，這個夢是大吉的徵兆。”
後來劉備自稱漢中王，置備百官。蔣琬入朝為官，當了尚書郎。劉備死後，諸葛亮當了丞相，開府置備幕僚。蔣琬被任命為東曹掾，後來升遷為參軍，長史，又被賜予撫軍將軍的官號。
諸葛亮多次出兵北伐，蔣琬常常為諸葛亮備足軍糧和士兵。諸葛亮常說：“蔣琬忠心耿耿，寬容大度，應該和我一起興復漢室。”諸葛亮秘密向後主劉禪上書說：“臣若是遭到不幸，應該讓蔣琬接替臣主持朝政。”
公元234年，諸葛亮出兵北伐曹魏。此時蔣琬並沒有隨諸葛亮出征，而是留在宮中輔佐劉禪。這年秋天，諸葛亮生了重病，無藥可治。諸葛亮秘密與長史楊儀、司馬費禕、護軍姜維等人商議讓大軍撤退，由魏延斷後。
魏延早前曾率兵投靠劉備，隨劉備來到蜀地，立下很多戰功。魏延驍勇善戰，很受諸葛亮器重。諸葛亮病危時，輿論認為魏延會當接班人。但是魏延桀驁不羈，與楊儀有矛盾，水火不容。楊儀有才幹，也很受諸葛亮器重。
諸葛亮安排的後事很不恰當，致使魏延和楊儀矛盾爆發，二人互相告發對方謀反。劉禪以此詢問侍中董允、長史蔣琬：”魏延、楊儀二人到底是誰反叛？“董允，蔣琬為楊儀擔保而懷疑魏延。
後來楊儀派人斬下了魏延的首級，領軍回京。楊儀自以為功勳至大，應該代替諸葛亮掌政。然而，劉禪遵照諸葛亮的遺願，讓蔣琬主持朝政。楊儀則被任命為中軍師，不能統領一兵一卒。
蔣琬被任命為尚書令，不久又加行都護、假節、領益州刺史、遷大將軍、錄尚書事、封安陽亭侯。後來蔣琬開府，兼任大司馬。總之，諸葛亮有的待遇，蔣琬都幾乎繼承了，除了丞相一職。劉禪或許厭惡丞相諸葛亮專權，所以廢除了丞相制度。
蔣琬寬宏大量。大臣楊敏曾經詆譭蔣琬，說蔣琬做事糊塗，不如諸葛亮。有人請求治楊敏的罪，而蔣琬承認自己如同楊敏所說，認為楊敏無罪。後來楊敏獲罪入獄，眾人以為蔣琬會報復而判楊敏死罪。結果蔣琬秉公處理，並沒有給楊敏加罪。
蔣琬忠心耿耿，想要繼承諸葛亮的遺志，興復漢室。他認為當初諸葛亮多次出兵，道路艱險，難以克敵，不如渡水東下，與東吳聯合攻打曹魏。於是他造了很多船，打算由水路襲擊曹魏。但不料他舊疾復發，事情沒辦成。
蔣琬的病情越來越嚴重，於公元246年病逝。蔣琬死後，費禕接替他主持蜀漢朝政。
史書參考：《三國志·蜀書十四·蔣琬費禕姜維傳第十四》
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