鄭成功是中國歷史上家喻戶曉的民族英雄，他驍勇善戰，令殖民者聞之喪膽。但鄭成功就在臺灣收復後不久便去世了，年僅38歲。正值壯年，卻突然暴病而亡。仔細推敲其死因，就會發現有許多疑點。
關於鄭成功的死，同時代人如李光地、林時對、夏琳等人的筆記都很簡單，一般是說“傷風寒”、“感冒風寒”，但一個正值壯年的人怎會輕易地被“風寒”奪去生命?
根據鄭成功臨終前的異常情況和當時鄭氏集團內部鬥爭的背景，有人認為鄭成功是被人投毒殺死的，這一說法目前最引人注目。此說主要的依據有：
第一，鄭成功死前的情狀與中毒後毒性發作的症狀極似，另外，夏琳《閩海紀聞》中記載鄭成功臨終前都督洪秉誠調藥以進，成功將藥投之於地，然後成功“頓足扶膺，大呼而殂”。鄭成功大概察覺出有人謀害自己，但為時已晚。
第二，鄭氏集團內部暗藏著一些危險因素。生性暴烈的鄭成功，用法嚴峻，鄭氏部下，包括他的長輩親族因過被處以極刑者很多，眾將人心惶惶，其中很多人在清廷高官厚祿誘惑下叛逃，鄭氏集團內部關係極其緊張。伍遠賢所編《鄭成功傳說》一書中記述，清廷收買內奸刺殺鄭成功，因此，如果說臺灣島上一直有人企圖謀害鄭成功，極有可能是以清廷作為背景。
第三，一個重大疑點是馬信神秘地死去。馬信是清降將，後來成為鄭成功的親信，鄭成功去世當天，由他薦一醫師投藥一帖，夜裡鄭成功死去，他本人也突然無病而卒。照李光地的說法，馬信在鄭成功去世的第二天就死去，江日升《臺灣外紀》中記載，其死期距鄭成功去世僅僅5天。因此馬信可能直接參與謀害鄭成功的活動，但後來又被人殺害以滅口。
那麼，這起謀殺案的主謀究竟是誰呢?人們把懷疑的目光投到了鄭成功兄弟輩的鄭泰、鄭鳴駿、鄭襲等人的身上，特別是鄭泰。鄭泰長期操縱鄭氏集團的東西洋貿易，掌握財政大權，對鄭成功早存異心，對鄭成功出兵收復臺灣曾極力反對。復臺初期的鄭氏政權財政面臨困境，鄭泰卻暗地裡在日本存銀30多萬以備他用。等到鄭成功去世，鄭泰等人迫不及待地偽造鄭成功的遺命對鄭經誅討，並抬出有野心但無才幹的鄭襲來承兄續統。最後，他們的陰謀被鄭經挫敗，鄭泰入獄而死，鄭鳴駿等率部眾攜親眷投清，據此分析，策劃謀害鄭成功的很可能就是鄭泰等人。他們早存奪權之心，還可能和清廷有勾結。他們乘鄭成功患感冒的時候開始實施他們的計劃。夏琳和江日升的記載中說，鄭成功病情開始並不嚴重，常常登臺觀望、看書，有時還飲酒，甚至拒絕服藥。他們極可能在酒中下毒，但這期間飲酒較少，因此七八天毒性才發作。最後他們又在醫生開的涼劑中下毒，鄭成功終於被毒死。鄭成功死後，鄭經先是忙於對付鄭泰的叛亂，後發現鄭泰在日本銀行的鉅款，又集中注意力追回這筆款子。他本人又因犯奸險些被鄭成功殺死，對鄭成功之死也許心存僥倖，因此鄭成功的死因在當時沒有被深究。海天茫茫，也許這永遠是個解不開的謎了。
