[演講]天壇醫院劉元波:原發性中樞神經系統淋巴瘤的化療與靶向治療 | 天壇中樞淋巴瘤專欄第1期
神外前沿訊，由北京天壇醫院血液科主辦的2018原發性中樞神經系統淋巴瘤診治進展多學科論壇於7月7日-8日在京舉行。目前，原發性中樞神經淋巴瘤的治療模式早已發生巨大轉變，聯合化療是首選治療手段，相關內容詳見天壇醫院劉元波: 中樞淋巴瘤診療急需規範 手術和放療早已“讓位”於多藥聯合化療 化療總有效率在70%以上。
在本次會議上，北京天壇醫院血液內科主任劉元波教授做學術報告《原發性中樞神經系統淋巴瘤免疫化學治療》，發言要點：原發性中樞神經系統淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種少見類型，90%病理類型為瀰漫大B細胞淋巴瘤。與其他類型淋巴瘤相比，患者生存期短，預後差。治療上國際目前達成共識，以化療為首選，大劑量甲氨喋呤為基礎的多藥聯合治療，鞏固治療採用全腦放療或自體幹細胞移植，效果較好；對於復發難治患者，伊布替尼等靶向藥物的治療改善了患者的預後，達到了從聯合化療到靶向治療 。我科採用R-MAD/MAD方案治療，70-80%的患者能達到部分緩解或完全緩解，和國際治療效果相當，且發現R-MAD組患者完全緩解率顯著提高。
演講PPT及要點：(已獲發言者審核)
什麼是中樞神經系統淋巴瘤？
原發性中樞神經系統淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，只侷限於中樞神經系統，可累及腦、脊髓、眼或軟腦膜而無全身受累的表現。其中90-95%的病理類型為瀰漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），多數PCNSL患者病例為外周活化B細胞（ABC）免疫表型。PCNSL佔所有CNS腫瘤的4%, 佔所有結外淋巴瘤的4-6%。相比外周DLBCL，PCNSL病情進展快，預後較差。美國流行病學數據顯示，PCNSL發病率在1973-1984年，從1/百萬上升至4/百萬，之後趨於平穩，平均發病年齡60歲，男/女=1.14/1。
PCNSL發病機制：
1.單基因改變：主要涉及致癌基因與抑癌基因位點的突變，這些相關基因突變可能導致B淋巴細胞惡性轉化。目前已報道PCNSL中的基因異常有70餘種。
2.表觀遺傳學改變：多項研究結果顯示PCNSL中存在基因沉默，包括MGMT(52%), DAPK(84%), CDKN2A(75%)和 RFC(30%)，均由相應CpG島甲基化引起。
3.信號通路失調控：主要包括JAK/STAT和NF-kB信號途徑，這些信號通路的過度激活促進了腫瘤增殖和存活。
PCNSL的標準診斷流程：
2017年美國血液學年會發布的標準診斷流程顯示，對於有神經系統症狀的患者首先進行頭顱MRI檢查，如懷疑中樞神經系統淋巴瘤，進行全身評估排除繼發中樞神經系統淋巴瘤後，進行立體定向活檢取得病理明確診斷。確診後進行病情的評估和進一步治療。
PCNSL影像學表現：
CT: 平掃時，70%腫瘤位於深部白質或鄰近腦室表面，邊界相對清楚，呈圓形、卵圓形或不規則形，單發或多發團塊影，90%為等密度或稍高密度，僅10%位低密度，鈣化罕見。
MRI: T1WI呈等或稍低信號，T2WI呈稍低、等或高信號增強後腫瘤呈明顯均勻一致強化是本病的特點。
MRS: 膽鹼（Cho）峰升高，肌酸（Cr）降低，氮-乙酰天門冬氨酸（NAA）中度降或缺失，顯示Cho/NAA比值明顯升高。自由脂質峰更多出現於淋巴瘤而非膠質瘤。
磁共振彌散加權成像（DWI）：淋巴瘤治療前DWI檢查擴散受限，ADC值減低。
磁共振灌注成像（PWI）：顯示病灶為低灌注病灶。國外對腦腫瘤行動態增強掃描及灌注成像研究，發現顱內惡性淋巴瘤新生血管數目較少，從而具有較低的相對腦血流容積（rCBV），提示腫瘤早期強化不明顯，而是呈緩慢增強，逐漸達到高峰。淋巴瘤的rCBV與高級別膠質瘤及轉移瘤之間有顯著差異。
18氟-脫氧葡萄糖PET（18F-FDG PET）：具有高度靈敏性，PCNSL對18F-FDG有典型的代謝活躍。PCNSL病灶呈明顯代謝增高，對18F-FDG的攝取程度明顯高於膠質母細胞瘤和腦轉移瘤，病灶周圍皮質對18F-FDG攝取程度低於膠質母胞瘤和腦轉移瘤。
其他檢查包括
乳酸脫氫酶（LDH）：可以升高也可以正常，LDH升高通常提示預後不良。
腦脊液常規檢查：PCNSL患者腦脊液的白細胞計數可以正常或升高，蛋白濃度會升高，而葡萄糖濃度會降低。
腦脊液細胞學檢測：有必要時要反覆腰穿檢查，腦脊液中發現淋巴瘤細胞可確定診斷。
腦脊液免疫分型及細胞因子：腦脊液中IL-10，IL-6，IL-10/IL-6,CXCL-13，明顯提高診斷的敏感性及特異性。
PCNSL診斷的金標準-病理診斷：立體定向活檢術
PCNSL最具特徵的鏡下表現是以血管為中心的生長模式，腫瘤細胞呈袖套樣圍繞血管或侵入血管壁。
鑑別診斷方面，主要和膠質瘤、轉移瘤等鑑別。高級別膠質瘤：多表現為以長T1、長T2信號為主等混雜信號，常有出血、壞死或囊變，可見不同程度水腫，明顯不均勻或環形強化。顱內轉移瘤：位於皮質下血流較為豐富的區域，常為多發，病灶小而水腫大，瘤內易壞死、囊變，呈結節狀或不規則環形強化，常有CNS以外腫瘤病變。
原發性中樞神經系統淋巴瘤的治療模式已經發生巨大改變，以大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療已經成為首選治療手段（R-MAD(D)，MTR, MATR, R-MPV），手術已經退居二線起到活檢和挽救急症患者生命的作用。
關於聯合化療目前達成以下共識：
1.大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）作為一線治療用藥
2. HD-MTX劑量推薦3.5g/m2
3. HD-MTX單藥治療療效並不滿意4.以HD-MTX為基礎的聯合化療成為研究熱點。
在IELSG32這項隨機2期臨床試驗中，將初診的PCNSL患者分為三組，分別以甲氨蝶呤+阿糖胞苷、利妥西單抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷、利妥西單抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派（MATRix方案）為方案進行誘導化療。達到完全緩解、部分緩解和病情穩定的患者隨機接受全腦放療或自體幹細胞移植治療。該實驗結果證實，MATRix聯合療法在誘導治療效果優於其他兩種方案。
但是該實驗中，全腦放療和自體幹細胞移植治療在鞏固治療中均取得一定療效，在PSF上無顯著差異，故目前最佳的鞏固治療方案尚未明確。
復發難治的PCNSL治療極具挑戰性，Lionakis在2017年的cancer cell上報道了DA-TEDDi-R的多藥聯合化療。除了誘導化療推薦的一線治療方案，目前也不斷湧現多種新型靶向藥物，讓PCNSL的治療從傳統的化療向精準治療實現跨越，也為復發難治PCNSL治療帶來了更多希望。
1、BTK抑制劑：Ibrutinib，是可進入CNS的小分子藥物。已有四項臨床試驗，納入包括初治、復發難治PCNSL/SCNSL患者。Grommes報道的納入復發難治患者的治療反應率可達到77/71%(PCNSL/SCNSL)。
2、PD1單抗：Nivolumab
3、mTOR抑制劑：Temsirolimus
4、Pan-PI3K抑制劑：Buparlisib
5、免疫調節劑：Lenalidomide、Pomalidomide
回顧性分析北京天壇醫院血液科2010.01-2016.06收治的初治PCNSL患者60例，均接受3-6週期的誘導緩解治療（21天為一週期）,觀察近期療效（CR率），隨訪長期生存結果（包括OS和PFS）。
ESMO指南認為PCNSL的治療必須包括HD-MTX，且阿糖胞苷的使用可以提高完全緩解率和改善臨床結局。利妥昔單抗（Rituximab）作為免疫生物製劑開始用於PCNSL的治療（在一定條件下可通過BBB）在PCNSL治療中的作用尚無明確結論。
我科應用利妥西單抗、大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷(Ara-C)聯合地塞米松(dexamethasone)組成R-MAD方案治療PCNSL患者取得較好療效。
根據影像學檢查、皮質激素使用、眼科檢查及腦脊液檢查綜合評估治療效果。我科對於MRI不能確定的病灶，進行頭顱PET-CT評價。總體治療反應率為71.6%，R-MAD治療患者治療總反應率為72.3%，完全緩解率66.7%。
總中位PFS為20月（95%CI：15.22-24.78），R-MAD治療患者中位PFS31.0月（95%CI，20.77-41.24），中位OS未達到。
治療中發生主要毒副反應為血液系統、胃腸道反應及轉氨酶升高，兩組發生率相同；R-MAD組有7例過敏反應及1例瀰漫性間質性肺炎；利妥昔單抗副反應:過敏反應（n=7，2皮膚過敏,4發熱,及1呼吸道過敏），間質性肺炎(n=1)。
小結：
PCNSL是非霍奇金淋巴瘤的一種少見亞型(90% DLBCL,95% ABC)
手術切除不作為首選
WBRT可獲得臨床緩解,用於不適宜化療,鞏固治療及挽救治療
MTX為基礎的聯合化療是標準誘導方案[R-MAD(D),MTR,MATR,R-MPV……]
CR後最佳鞏固治療尚未明確（HDT/ASCT,WBRT,Chemotherapy）
新的靶向治療藥物需要更多臨床資料確證
展望
1.加強多學科及院內外合作
2.開展前瞻性臨床研究
3.復發及難治患者的診治
5.開展基因組及蛋白級學研究
6.探索其獨特生物學特徵
演講者簡介
劉元波 男，現任首都醫科大學附屬北京天壇醫院血液內科主任，主任醫師、醫學博士、教授，博士研究生導師。從事血液系統疾病的臨床與基礎研究30餘年，擅長原發性中樞神經系統淋巴瘤化療及生物靶向治療、腦腫瘤精準診療。社會任職為首都醫科大學血液病學系副主任；中華醫學會北京血液學分會委員；北京醫師協會血液內科專科醫師分會 理事；中國研究型醫院學會血液病精準診療專業委員會常務委員；中國醫藥教育協會血液學專業委員會委員；亞太醫學生物免疫學會常務委員；亞太醫學生物免疫學會血液學分會常務委員；北京海聚工程人才、北京市特聘專家；國家自然基金、教育部科技進步獎、北京市自然基金等評審專家。主持和完成美國NIH及國家自然基金等十餘項，在國內外學術期刊發表論文50餘篇。
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《天壇中樞淋巴瘤專欄》由首都醫科大學附屬北京天壇醫院血液內科與神外前沿新媒體共同採寫製作，天壇醫院血液內科是國內規模上最大的中樞淋巴瘤診療中心之一；轉載需註明出處並保障文章的完整性，聯繫郵箱[email protected]；
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