11月4日《自然-醫學》發表了由Yakeel Quiroz、Joseph Arboleda-Velasquez、Francisco Lopera和Eric Reiman等人領導的研究人員描述的
一個哥倫比亞婦女的基因突變的案例。消息一出立刻引起輿論的廣泛關注，許多人看到了阿茲海默病治療的新希望。今天，我們就聊聊老年痴呆和突變的一些事。一、 報道中的基因突變案例特點
“這位婦女繼承了早老素蛋白1（Presenilin-1，簡稱PS-1）中的E280A突變基因，但在過去的幾十年中她早該發病但一直保持良好認知狀態。這種突變稱為Paisa突變，會導致腦部過度產生β澱粉樣蛋白，在40多歲時觸發神經變性和認知能力下降。然而，這位婦女保持敏銳了三十年。現在已經70多歲了，她雖然短期記憶有問題，但仍然保持獨立生活。令人驚訝的是，澱粉樣蛋白PET掃描顯示，她的大腦中澱粉樣斑塊大量積聚，遠高於認知受損的年輕突變攜帶者中看到的澱粉斑塊。儘管有這些澱粉樣蛋白，但她的tau病變很少，主要侷限於顳中葉，並且大腦的葡萄糖代謝幾乎是正常的。好像澱粉樣蛋白致病後鏈斷裂一樣。
如何解釋她的非凡抵抗力呢？”早老素蛋白1由467個氨基酸組成。早老素蛋白-2（簡稱PS-2）由448個氨基酸組成。雖然兩個蛋白都不很長，但突變點很多，“變化無常”，“難以琢磨”。但學者普遍認為攜帶的這兩種早老素蛋白或者直接調節γ分泌酶活性，或者本身就是蛋白酶，以過度產生β澱粉樣蛋白並沉積成為阿茨海默氏病患者。
E280A的意思是早老素蛋白1的第280號氨基酸本來是穀氨酸（單字母縮寫E）卻突變成丙氨酸（A），導致家族的人都比較早地得阿茲海默病。
E280A突變早在20年前就被發現，迄今為止，它是家族性早發性阿茨海默病的最常見原因，影響了數百人。大多數E280A攜帶者屬於哥倫比亞安蒂奧基亞（Antioquia）一家。這個哥倫比亞血統不僅以其不尋常的規模而著稱，而且還參加了表徵生物標誌物進展的縱向研究和開創性的預防性試驗，參與程度很高。
目前，約有5,000名哥倫比亞親屬居住在25個家庭中，這些家庭生活在安第斯山脈的歷史偏遠地區。家譜跨越五到七代，起源於西班牙巴斯克地區的一對夫婦，他們於1700年代初定居在哥倫比亞（Lalli等人2014）。有血緣關係的親戚中有將近一半居住在哥倫比亞第二大城市麥德林，其他大多數則分散在偏遠的村莊中。
在5,000個活著的成員中，據估計有將近1,000個攜帶該突變，其中約有400個已確認攜帶者。在這些親屬中，突變攜帶者通常會在30歲出現記憶缺陷，然後在其他認知領域逐漸惡化，例如說話流利度。輕度認知障礙發生在45歲左右，痴呆症發生在50歲左右。儘管絕大多數攜帶者在45歲到50歲之間發展為痴呆症，但已有30年的研究記錄，罕見病例最早在30歲或晚期出現到65歲為止。這種突變是完全滲透的。從痴呆到死亡的中位持續時間約為10年，從9到12年不等，其中59歲是死亡的中位年齡（Acosta-Baena等2011）。沒有證據表明後代會有所期待。已經報道了這種純合性。相對於雜合子，這些個體的發病年齡似乎適度加快，儘管樣本太小而無法得出統計結論。
長期以來，人們一直懷疑ApoE基因類型會改變Paisa突變攜帶者的發病年齡。然而，小規模研究的結果卻是矛盾的。最近，在93名帶有Paisa突變基因的AD患者中，發現具有人類載脂蛋白ApoE2等位基因的患者比沒有ApoE2的患者出現AD的年齡要晚。據報道，ApoE 基督城突變具有更大的保護作用，該基督城突變似乎阻止了繼發性tau病理（2019年11月新聞，Arboleda-Velasquez等人2019）。具有ApoE4等位基因的人則有在較早年齡發展AD的趨勢，儘管這種作用並不明顯（Vélez等人2015）。
受E280A突變影響的患者表現出與AD診斷一致的神經病理，包括嚴重的腦萎縮，Aβ病理和磷酸化tau相關的病理。Aβ42在大腦皮層、海馬、小腦、中腦和基底神經節中可能特別豐富。還發現了明顯的腦澱粉樣血管病。值得注意的是，小腦損傷似乎是一個共同的特徵，包括被反應性星形膠質細胞和營養不良的神經突所包圍的分子層中的泛素陽性斑塊（Lemere等1996）。
二、什麼是基督城突變？
早在1987年新西蘭基督城（Christchurch）的基督城臨床醫學院病理學系的M.R.Wardell等5位學者發表了一篇“載脂蛋白ApoE2-基督城突變（136Arg-Ser），III型高脂蛋白血癥患者的人類載脂蛋白ApoE的新變體”的文章。（注：高脂蛋白血癥患者非常高的百分比具有Apo E-2/2表型）他們研究了七位具有Apo E-2 / 2表型的III型高脂蛋白血癥患者中研究了載脂蛋白ApoE）的一級結構，發現其中有六位患者存在此突變，就是載脂蛋白Apo E的第136號氨基酸本來是精氨酸（三字母縮寫Arg）突變成絲氨酸（三字母縮寫Ser），故以發現地名字定名為基督城突變。
另外，早在1997年佛羅里達的Mayo Clinic的學者Michael Hutton和John Hardy（2016年突破獎得主）就有同此次報道類似的研究：“一個明顯的例子是在早老素蛋白PS1的I143位置有突變，比利時家庭中的替代I143T的發病年齡約為30歲，而英國家庭中I143F的發病年齡約為55歲，並且也
存在有一名老人不受影響”。注：只可惜他倆沒有找到不受影響老人的ApoE突變基因，當時的測序技術還不靈。阿茲海默論壇的博客接著說：“研究人員認為，答案是ApoE3的罕見基督城突變，這種突變會破壞ApoE3與脂蛋白受體和其他蛋白聚糖結合的能力。這位哥倫比亞婦女繼承了該ApoE3基督城突變的兩個副本。體外實驗表明，ApoE3ch的行為類似於ApoE2等位基因，也被稱為具有保護性。兩種同工型均與硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）結合不良，後者是與tau毒性形式的傳播和攝取有關的細胞外基質分子。在11月2日發佈的有關研究作為medRiv的預印本上，同一作者報告說，兩個ApoE2副本的遺傳也賦予了針對AD的額外保護，尤其是tau病理學。純合子ApoE2攜帶者的纏結比ApoE2/3攜帶者或任何其他ApoE基因型少得多。”
“腦部有斑塊但沒有纏結。這位患有家族性AD突變和兩個ApoE3基督城等位基因（左側）的婦女斑塊非常高（頂部，紅色），但Tau纏結（底部）較低。”
“ApoE4可以獨立於其對澱粉樣蛋白的作用而使tau病理惡化，而人體研究也開始暗示這一點，大腦中出現更多的纏結，腦脊髓中出現更多的tau磷酸化。與非攜帶者相比，ApoE4攜帶者的流動性要強於非攜帶者（尤其是女性）。最近的tau成像研究發現，與具有相同tau負擔的非攜帶者相比，ApoE4攜帶者的認知能力下降更快，這表明等位基因以某種方式加速了神經變性。”
三、什麼是ApoE？
這三段提到ApoE2、ApoE3和ApoE4。那麼，到底什麼是ApoE。
載脂蛋白（Apolipoprotein - Apo）是一種參與人體脂肪代謝的蛋白質，它將脂質、脂溶性維生素和膽固醇通過循環系統輸送到全身。載脂蛋白有多種，這裡只關心家裡的老五Aprε。以前的論文習慣用小寫希臘字母ε（Epsilon），就像物理教材中介電常數ε、磁導率μ、波長λ等，但打字比較難，後改用對應的大寫希臘字母E。
早在1982年Rall等人就已告知 ApoE 由299個氨基酸組成。ApoE的氨基酸鏈中第112和158號的氨基酸會不一樣。三個主要等位基因（ε2，ε3和ε4）是：Apo-ε2（cys112，cys158），Apo-ε3（cys112，arg158）和Apo-ε4（arg112） ，arg158）。其中cys是半胱氨酸，arg是精氨酸。這些差異改變了Apo E的結構和功能。
上圖的下半部是ApoE蛋白的飄帶圖(ribbon diagram)。圖中從134號到150號之間的氨基酸小球球（未畫出）會與其它受體蛋白相連。圖中也可以找到112號和158號氨基酸的位置，那136號基督城突變點在哪裡呢？正好在與其他受體蛋白相連的區域內。重複一遍：“這種突變會破壞ApoE3與脂蛋白受體和其他聚糖蛋白結合的能力”，於是延後了30年她才開始遇到阿茨海默病。
ApoE是父母給的，所以可能有不同的組合Apo-ε2/2、Apo-ε3/3、Apo-ε4/4三個純合子，以及Apo-ε2/3、Apo-ε2/4、Apo-ε3/4三個雜合子。
有研究表明：儘管40-65％的阿茨海默病（AD）患者至少有一個ε4等位基因型拷貝，但Apo-ε4並不是該疾病的決定因素。至少有三分之一的阿茨海默病患者為Apo-ε4陰性，並且某些Apo-ε4純合子從未發展成該病。然而，具有兩個ε4型基因的人罹患阿茨海默病的風險高達20倍。也有證據表明，Apo-ε2型基因可能在阿茨海默病中起保護作用。因此，最容易患阿茨海默病且年齡較輕的基因型是Apo-ε4/4。以Apo-ε3/3型基因為基準（該基因型患者的風險水平為1.0），Apo-ε4/4型基因個體患阿茨海默病的幾率為14.9。 具有Apo-ε3/4型基因的個體的比值比為3.2，具有2型基因和4型基因（Apo-ε2/4）的副本的人的比值比為2.6。 2型基因和3型基因（Apo-ε2/3）各有一個副本的人的比值比為0.6。有兩個2型等位基因（Apo-ε2/2）的兩個副本的人的比值比也為0.6。
不過這個表原是對高加索人口的統計，後來找到對非洲裔人口的調查，供參考。
看來攜帶ApoE4的人易得阿茨海默病，但不是一定得。“要不要做婚前檢查？”，“有情人終成眷屬！”。下圖是一個遺傳關係的例子：
你的ApoE是什麼呢？LabCorp、Quest以及其他第三方實驗室可以測驗你的ApoE。可能需要0.5-5毫升的全血或幾個口腔試子（buccal swabs）。可能要等待一週。你得到測試報告中會回報你的ApoE是什麼。例如：“APO E Genotyping Result: E2/E2”。恭喜你，你不易得阿茨海默病！但不等於一定不得。另外，本文沒有描述ApoE與其它疾病的關係。
有興趣的讀者可以進一步讀讀2014年發表在《自然》子刊的一篇文章“被遺忘的基因”。
四、 關於一個對參研學者的訪談
報道此案時，已花費數十億美元開發和測試治療方法，而且約200項藥物試驗失敗之後，阿茨海默病領域仍渴望新方法。
幾十年前，哥倫比亞的神經病學家Francisco Lopera博士開始艱苦地收集麥德林和偏遠的安第斯山區村莊的家庭出生和死亡記錄。 他記錄了龐大的家譜，並在游擊隊和販毒地區冒著槍林彈雨，甚至哄騙死於痴呆症的人的親戚，讓他們貢獻大腦用於分析。
Yakeel Quiroz博士諮詢了Joseph Arboleda-Velasquez博士，他和她一樣，都是哈佛醫學院的助理教授（他也是她的丈夫）。麻馬薩諸塞州眼與耳的細胞生物學家Arboleda-Velasquez博士進行了廣泛的基因測試和測序，確定該婦女在APOE的常見基因上具有極為罕見的突變。
APOE在阿茨海默症人群中很重要。它具有三個變體。一種是APOE4，大大增加了患病風險，在40％的老年痴呆症患者中都存在。
而這位哥倫比亞婦女有兩份APOE3，這是大多數人出生的變體，但兩份都有一個名為基督城突變。基督城突變非常罕見，但是幾年前，雷曼博士的女兒麗貝卡（Rebecca）是一名技術專家，她幫助確定了這種突變。
Arboleda-Velasquez博士說：“事實上，她有兩個，而不是一個突變基因。”
這名婦女的突變位於與糖蛋白化合物結合的基因區域，該糖蛋白化合物與tau的擴散有關。在實驗室實驗中，研究人員發現，APOE變體與該化合物的結合越少，它與阿茨海默症的聯繫就越少。有了基督城突變，幾乎沒有任何結合。
Arboleda-Velasquez博士說，“那是完成謎題的部分，因為‘哦，這就是突變如何產生如此強大的作用’”。
研究APOE的卜國軍博士（廈門大學特聘教授，領導著Mayo醫學中心）說，儘管研究結果涉及一個案例，還需要更多的研究，但其影響可能是深遠的。
佛羅里達州傑克遜維爾市梅奧診所神經科學系主任布博士說：“當你將阿茨海默症的發作推遲了三十年時，你會說‘哇-’！”這項研究表明，針對APOE的藥物或基因療法可能會很有希望，而不是指責在許多臨床試驗中失敗的澱粉樣蛋白或tau蛋白的藥物。
加大舊金山分校的黃亞東博士說，由於該婦女的澱粉樣蛋白含量很高，但阿茨海默症的其他指標卻很少，因此，據我所知，它實際上首次清楚地表明瞭澱粉樣蛋白積累與tau病理學、神經退行性變、甚至認知功能下降的明顯分離（a very clear dissociation）。
洛佩拉博士說，這名婦女剛剛開始患痴呆症，最近她的四個成年子女開始顯現她的遺傳特徵，每個成年子女只有一個基督城突變體。
