導讀
2019年5月，Frances Humby等在Ann Rheum Dis 上發表了一項研究，旨在闡明早期、初治RA患者疾病組織中細胞/分子通路的層次結構，並確定其與臨床表型和治療反應/結局的縱向關係。
本期《風溼007》，我們特邀南方醫科大學中西醫結合醫院風溼病科主任肖長虹對上述研究進行點評。
《風溼007》欄目立足於最新國內外風溼免疫及相關領域前沿資訊，邀請臨床專家分享精彩見解，旨在幫助廣大醫生朋友拓寬學術視野，全面推動國際前沿學術成果的臨床實踐化。
更好地瞭解類風溼關節炎（RA）疾病的發病機制有助於發現更有效的治療方法來抑制結構損傷並改善預後；然而，相當多的患者（約40％）對這些療法沒有反應，並且應答/無應答的機制仍然未知。另外，由於目前不能預測哪些患者將受益於個體化治療方案，這便是巨大的未滿足的臨床需求。疾病組織異質性被認為在與不同靶向表達水平和藥物藥理有關的不完全藥物反應中發揮重要作用。在確診/長期存在的RA中，已描述了不同的組織學和分子亞型。然而，它們與臨床表型（如疾病活動/進展）和治療反應的關係仍然存在爭議。
2019年5月，Frances Humby等在Ann Rheum Dis上發表了一項研究，旨在闡明早期、初治RA患者疾病組織中細胞/分子通路的層次結構，並確定其與臨床表型和治療反應/結局的縱向關係。
研究共納入144例從未接受過治療的早期RA患者（症狀持續時間<12個月），給予DMARD治療，治療前和治療6個月後分別進行超聲引導下的滑膜活檢。對滑膜活檢進行細胞（免疫組化）和分子（美國NanoString公司）特徵分析，並與臨床和影像學結果進行比較。採用差異基因表達分析和logistic迴歸方法確定與治療反應及預測影像學進展相關的變量。滑膜組織的細胞和分子分析首次表明，早期RA存在三個病理學分組：（1）除髓系細胞外，以B細胞存在為主的淋巴髓系細胞；（2）瀰漫髓系以髓係為主，缺乏B細胞；（3）以缺乏免疫細胞和普遍基質細胞為特徵的寡免疫特徵（圖1）。
圖1 滑膜組織活檢分型
分子標記的縱向相關性表明，髓系和淋巴系相關基因表達的升高與疾病活動度、急性期反應物和6個月時DMARD的治療反應密切相關（圖2）。
圖2 （A）基線臨床及組織學參數按三種病理亞型分層，校正為關節類型（n=129）。（B）各特徵基因評分與臨床疾病活動度、自身抗體、急性期反應物及超聲指標的相關性分析。*差異有統計學意義。
此外，滑膜淋巴系相關基因表達升高與自身抗體陽性和破骨細胞靶向基因的升高有關，這些基因可預測在12個月時影像學關節損害的進展。寡免疫病理分型的患者主要表現為較輕的疾病活動度和影像學進展。
本研究結果表明，在疾病早期存在的不同滑膜病理型具有不同的藥物敏感性。此外，研究者證實了特定的滑膜病理型和相關的分子特徵與臨床表型，疾病的結局/預後，即影像學進展相關，而且特定的分子標記可預測對治療的反應。這些數據支持在隨機臨床試驗中評估此類生物標記物，目的是通過向特定患者表達特定同源途徑來增加對當前生物療法的反應，提供類似於癌症治療的醫學手段，為RA患者治療發展驅動/分層方法的機會。
文獻來源：Humby F, Lewis M, Ramamoorthi N, et al. Synovial cellular and molecular signatures stratify clinical response to csDMARD therapy and predict radiographic progression in early rheumatoid arthritis patients[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2019: annrheumdis-2018-214539.
本期點評專家
肖長虹
本文由英國風溼病學者通過大樣本多中心前瞻性研究，首次報道了RA的滑膜組織病理表型以及基因表型與病情進展、血清學改變和治療應答的相關性。研究共納入了144例未經DMARDs治療的早期RA患者，在進行DMARDs治療前和治療6個月後超聲引導下細針穿刺獲取關節滑膜，病理分型根據HE染色和淋巴細胞、巨噬細胞、漿細胞的免疫組化染色不同分為3型，即淋巴髓樣型（lympho-myeloid，B淋巴細胞灶性聚集）、瀰漫性髓樣型(diffuse-myeloid，缺乏B細胞的髓系細胞浸潤)和寡免疫型（pauci-immune，缺乏各種基質細胞的纖維化）。同時提取滑膜的總RNA，並進行數字式單分子多重基因表達譜分析（nanostring）。
結果顯示，髓樣和淋巴樣相關基因表達升高與疾病活動度（包括超聲滑膜厚度和PD）、急性炎性反應物以及6個月的DMARDs治療應答顯著相關。淋巴樣相關基因表達升高還與血清學抗體陽性相關，而破骨細胞靶點基因表達升高則與12個月後的影像學進展相關。寡免疫型則表現為較低的活動度和影像學進展，且對DMARDs治療應答最差。此結論也和DMARDs減少炎症浸潤的藥理機制一致。因此，在通過治療進行病理干預前，已經存在能預示病情活動度、預後以及治療應答率的滑膜細胞和分子信號。
這是近10年來難得的針對RA滑膜病理與病情相關性的不可多得的大樣本前瞻性研究。難能可貴的是還採用了目前最先進的NanoString單分子多基因分析技術，為RA的精準醫學研究提供了很好的發展方向。
國內更多的是在血液樣本中尋找靶分子，從腫瘤學的進展來看，還是要更多從病變局部的病理過程中尋找靶點，今後我們應該大力重視RA的滑膜病理細胞和分子靶點的相關研究。同時，國內開展超聲引導的滑膜細針穿刺技術還很少，這也是困擾大樣本臨床研究的技術障礙。
專家介紹
肖長虹
醫學博士，教授、主任醫師，博士生導師，博士後合作導師
現任南方醫科大學中西醫結合醫院風溼病科主任。國家中醫藥管理局重點專科中西醫結合風溼病學科帶頭人。2012 年年曾於意大利利比薩大學醫院風溼免疫科做訪問學者。
中國中西醫結合學會風溼病專業委員會副主任委員；廣東省中西醫結合風溼病專業委員會副主任委員；廣東省中醫藥學會風溼病專業委員會副主任委員；《風溼病與關節炎》雜誌編委；國家自然基金金評議專家。
主要研究領域和學術成就：1.風溼病中西醫結合臨床診治方案；2.中藥治療類風溼關節炎作用機制與新劑型研發；3.風溼病實驗動物模型的研究。主持3項國家自然基金金和10餘項省部級科研項目，尤其在類風溼關節炎動物模型研究領域有較深的工作積累。共發表論文50餘篇。出版專著3 部，其中國家規劃教材副主編一部。獲得軍隊科技進步二等獎、三等獎各一項。
*此點評內容僅代表專家臨床經驗
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