2019 年 11 月 14 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准了百濟神州研發的 BTK 抑制劑 BRUKINSA™（通用名：zanubrutinib，澤布替尼）上市，用於治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，預計未來幾周內將在美國正式進行銷售。
這是首款獲得 FDA 批准的中國本土原研抗癌藥，也是首款獲得 FDA“突破性療法”身份認定、“優先審評”資格的中國本土原研新藥，實現了中國抗癌新藥“零的突破”，註定成為中國藥物研發史上絕對的里程碑事件。
澤布替尼是一款由百濟神州科學家自主開發的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進行廣泛的關鍵性臨床試驗項目，作為單藥和與其他療法進行聯合用藥治療多種 B 細胞惡性腫瘤。BTK 是 B 細胞受體（BCR）信號通路的關鍵組成部分，在許多白血病和淋巴瘤患者體內的癌細胞中，BCR 信號通路經常處於異常激活的狀態，因此針對 BTK 靶點開發抑制劑來治療癌症，成為了許多新藥研發的重點。
作為一款 BTK 抑制劑，澤布替尼並不是簡單的“me-too”或“me-better”，新藥澤布替尼從發現、開發、試驗、申報等整個過程都做到國際認可水平，且都是中國製藥企業首次獨立完成。
此次 FDA 加速批准澤布替尼，是基於去年公佈的兩項臨床試驗的有效性數據，結果顯示澤布替尼在參與兩項臨床試驗的患者中均產生高達 84% 的總緩解率（ORR）。澤布替尼最新的臨床數據也將於下月在美國奧蘭多舉行舉行的第 61 屆美國血液學協會（ASH）年會上公佈。
百濟神州創始人、首席執行官兼董事長歐雷強表示：“我們致力於改善全球癌症患者的治療，此次獲批使我們更接近實現為全球患者帶來最高質量藥物的使命。緊接先前在這項適應症上獲得的突破性療法認定，今天 BRUKINSA 獲得 FDA 上市批准更是證明了其作為一項針對復發或難治性 MCL 治療方案的重要性。我們將繼續在其他血液腫瘤中對 BRUKINSA 進行開發，也希望此次獲批是為後續的眾多上市批准首開先河。”
中國北京大學腫瘤醫院大內科主任、淋巴瘤科主任朱軍教授表示：“作為一名中國腫瘤臨床醫生，能夠見證由本土生物醫藥公司自主研發的創新抗癌藥首次獲得 FDA 批准的歷史突破，我感到非常激動。這一突破是我國本土生物醫藥行業和臨床腫瘤研究的一個重要里程碑，標誌著我們不僅能為中國患者研發新藥，也能讓更多國家的患者受益其中，為世界提供中國的方案，貢獻中國的智慧。”
據悉，澤布替尼用於治療復發/難治性（R/R）MCL 患者和 R/R 慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的兩項新藥上市申請（NDA），也已被中國國家藥品監督管理局（NMPA）納入優先審評。
藥智數據藥品註冊時光軸則顯示，百濟神州在國內的該品種上市審評已於 9 月審評完成，在今日 FDA 加速批准其獲批上市的前提下，按照預測完成審批時間軸，不出意外，國內本月獲批上市有望，創新突破將與國際同步。
我們和廣大病友及家屬也期待，澤布替尼在中國上市的消息能儘快到來！
自主研發新藥的曙光
據世衛組織發佈的報告，2018 年全球新發癌症病例和癌症死亡病例數字高達 1810 萬和 960 萬名，其中僅中國新增患者病例數就佔 380.4 萬例、死亡病例數佔 229.6 萬例。
在 2017 年，全球腫瘤藥物市場銷售額為 1110 億美元，預期 2030 年將達到 4068 億美元，佔全球醫藥市場的 16.6%。在全球最暢銷藥物榜單中，具有知識產權專利的創新藥物佔據著主要地位。
作為全球生物醫藥發展的中心，歐美國家一直以來在藥物創新產業佔據著世界領先地位。而目前在中國藥品市場中，中國特色的中成藥和仿製藥佔比近 90%。
據統計，在 2000-2010 年的十年間，全球上市的創新藥數量是 343 個，而中國的貢獻是 0。也就是說，全球生物醫藥產業風起雲湧發展的十年裡，中國沒有貢獻出一款創新藥。
2016 年，國內四家醫藥行業協會在全球管理諮詢公司麥肯錫的支持下，共同發佈了《構建可持續發展的中國醫藥創新生態系統》，其中顯示，美國創新貢獻佔全球一半左右，穩居老大地位；第二梯隊是日、英、德等，創新貢獻約在 5%-10%；中國僅被歸為第三梯隊，創新貢獻約為 4%。
（來源：《中國創新藥產業發展白皮書（2018）》）
也正是在這種背景下，進口藥可以壟斷國內市場，一些抗癌藥、救命藥價格居高不下，甚至賣到天價。
《醫藥創新報告》同時指出，如果在今後十年依然以仿製藥生產為主，不能建立起醫藥創新產業鏈，中國醫藥產業的發展將後勁不足，直至喪失歷史性的“機會窗”。
因此當時中國醫藥產業有志之士認為，國產創新藥必須突破，哪怕闖關之路萬分艱難，因為這關乎中國醫藥產業的未來，關乎中國千萬患者的生命，關乎中國億萬家庭的健康。
中國政府部門也出臺了多項鼓勵和促進創新藥物研發、解決創新藥支付的政策，包括上市許可人制度、加快評審、臨床機構備案、一致性評價等。
2012 年-2018 年，中國本土企業的新藥臨床申請（IND）數量大幅攀升。2018 年，國產 IND 數量實現同比增長 71%。麥肯錫報告顯示，中國對全球醫藥研發的貢獻率上升至 4%-8%，已跨入第二梯隊。
如今，隨著本土企業的創新意願逐漸升高，情況也已經發生改觀。中國的新藥研發在經歷了簡單仿製、“me-too”或“me-better”的微創新之後，已經開始走向真正的創新，向著做出真正 First-in-Class 的首創新藥進發。
以在全球掀起癌症治療變革的新一類抗癌免疫療法 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑為例，其通過阻斷 PD-1/PD-L1 信號通路，充分利用人體自身的免疫系統抵禦、抗擊癌症，具有治療多種類型腫瘤的潛力。作為目前療效最明確、應用最廣泛的抗腫瘤藥物，據預測 2030 年全球 PD1/PDL1 藥物市場規模將達到 789 億美元。
當時百時美施貴寶的“納武利尤單抗”（O 藥）、默沙東的“帕博利珠單抗”（K 藥）兩款進口藥品進入中國市場後，僅 1 個月 O 藥銷售收入就達到 1.9 億元，K 藥僅 2 個月銷售收入達到 1.5 億元，對於患者而言，這兩款朝思夜想的進口藥定價分別為 36.01 萬元/年、32.25 萬元/年。
而不久，國產 PD-1 緊隨其後，君實生物的特瑞普利單抗（拓益）、信達生物的信迪利單抗（達伯舒）、恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗（艾立妥）相繼上市，年治療費用分別為 18.72 萬元/年、28.22 萬元/年和 51 萬元/年。
就在今年 11 月 13 日，國家藥監局藥品審評中心（CDE）宣佈已結束百濟神州 PD-1“替雷利珠單抗”註冊申請的技術審評工作，並報送國家藥監局進行審批，對百濟神州的品種技術審評建議結論為“批准生產”。如果一切順利，百濟神州的“掌上明珠”替雷利珠單抗將是全球第 10 款、中國產第 4 款、中國市場上市的第 6 家 PD-1/PD-L1。
（來源：trialsitenews）
國產競爭者的出現，價格戰也悄然開打，在今年的國家醫保目錄談判桌上，大家甚至可以看到赤裸裸的較量，據《華夏時報》報道，此次進入醫保目錄的 PD-1 單抗名單于 11 月 13 日上午確定，壓價幅度較大，甚至有企業因價格未談攏黯然離場。具有價格優勢的國產原研藥的出現，最大的受益者無疑是患者和家屬。
而中國龐大的人口基數，也給了國內的創新藥企業帶來譜寫造富神話的機會，這一跡象已然顯現。《2019 胡潤百富榜》上，恆瑞醫藥和翰森醫藥的孫飄揚、鍾慧娟夫婦以 1750 億元身家，排名榜單第 5 位，這也是首次有醫藥行業的企業家進入榜單前 10。
未來 20 年，中國或將出現全球生物醫藥界的“阿里”和“騰訊”，湧現出一批千億市值規模的行業領袖。
本土創新藥企的崛起
百濟神州的創始人王曉東，是中國生物製藥領域的領頭人，他從頂級科學家向卓越企業家跨界的過程，述說了中國新藥研發的一段佳話。
2004 年 4 月，憑藉在細胞凋亡領域的傑出成就，41 歲的王曉東當選美國國家科學院院士，也是改革開放之後中國大陸 20 多萬留美人員中獲此榮譽的第一人。之後王曉東受邀回國任北京生命科學研究所所長。
2011 年，王曉東決定創辦百濟神州（北京）生物科技有限公司，要做全球領先的抗癌新藥研發。但是，鉅額且高風險的藥物研發，迅速將百濟神州初期籌集的資金消耗殆盡。
2013 年，百濟神州創新藥物研發突破瓶頸，兩款在研藥物——新型 RAF 抑制劑 BGB-283 和 PARP 高效選擇性抑制劑 BGB-290 取得巨大成功，並以總價 4.65 億美元將這兩款新藥的海外開發和商業化權益賣給默克公司。
2016 年，成立僅五年的百濟神州登陸納斯達克，股價是一路走牛，從發行價 24 美元一度在 2018 年 6 月漲到最高價 220.10 美元。百濟神州市值也已超百億美元，成為一家涵蓋研究、臨床開發、生產及商業化的全球性生物醫藥公司。
2017 年 7 月，百濟神州和新基達成合作，百濟神州以近 14 億美元的交易總額（包括 2.63 億美元首付款，1.5 億美元股權投資以及 9.8 億美元里程碑付款）將 PD-1 抗體 BGB-A317 亞洲地區以外（除日本）的實體瘤開發權益轉讓給對方，創下了國內藥企單品種權益轉讓新紀錄。
2018 年 8 月，百濟神州登陸港交所，成為首個在納斯達克和港交所兩地雙重上市的中國生物科技公司，也成為第二隻港股上市的未盈利生物醫藥企業。據百濟神州披露，2018 年其在研發上的投入為 6.79 億美元，摺合人民幣投入近 45 億元，同比增長 152.4%，這個數字也使得百濟神州在研發上把其他國內藥企遠遠甩在了身後。
面對鉅額的研發投入和持續的虧損，王曉東曾表示，百濟神州是以科學的方法不斷研發新型抗癌藥，相信未來會有更多的新藥上市，總有一天能扭虧為盈。
作為中國最具創新力的醫藥創業公司之一，百濟神州今年也“有幸”成為美國做空機構的另一個狙擊目標。9 月 5 日，做空機構 J.Capital Research 發佈報告稱百濟神州存在營收造假的行為，其 60% 的收入可能是偽造的。
對此，百濟神州方面在納斯達克開盤前發佈公告稱相關報道失實且毫無依據，並無更多回應。一個多月後的 11 月 1 日，百濟神州與安進公司（Amgen）宣佈達成全球腫瘤戰略合作關係，同時安進 27 億美元收購百濟神州兩成股份，成為對做空報告最好的反擊。
百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱日前在《財經》撰文稱：在過去幾年，特別是自 2015 年由藥品審評審批改革以來，國家政策支持，資本市場助力，加之人才紅利爆發，中國創新藥正在崛起與發展。麥肯錫報告顯示，包括百濟神州、亞盛醫藥、君實醫藥在內的創新藥企業，已經在發達國家開展臨床試驗，且有企業在美國市場佈局商業團隊。
在國際市場方面，中國由高汙染、低利潤的原料藥和仿製藥出口，轉變為創新藥出海，並有機會成為顛覆世界醫藥版圖的新力量。例如百濟神州自主研發的 PD-1 抗體替雷利珠單抗在經典霍奇金淋巴瘤的臨床數據顯示，其完全緩解率能夠達到同類進口藥的 2 倍-3 倍，這意味著能夠為患者帶來 2-3 倍生的希望。
但是，本土創新藥企接下來仍面臨著重重挑戰，以澤布替尼為例，當下的一個現實難題是，跨國藥企研發的一代 BTK 抑制劑已在中國上市，並進入醫保目錄。而按照當前目錄調整和落實週期，本土創新藥要在獲批 1 年-2 年後，才可能進入醫保目錄。進口藥品由於上市機會更早，能更快獲得進入醫保目錄的機會，而依靠准入先機，就在市場佔據了有利地位。
吳曉濱表示，我們也期待政府能夠參考國際經驗，銜接藥監和醫保部門，建立報銷和上市批准同步機制，從而縮短審批上市和進入醫保目錄之間的時間差，不但能幫助提升患者對創新藥的可及性、節省醫保基金支出，而且有利於企業回收研發成本，形成中國創新藥研發的良性循環。
專訪原北京協和醫學院教授、目前專注研發抗癌新藥的立博美華基因科技創始人王晨光
DeepTech：如何評價澤布替尼的成功？
王晨光：FDA 批准澤布替尼上市，這沒什麼意外。不過百濟神州創新藥物研發從開始就是放眼全球的，重點並沒有單獨放在國內，他們新藥研發走的是國際化道路。也就是說，在哪裡首先完成就在哪裡申請上市，這次先經過 FDA 批准後在美國上市就是見證，之後是作為進口藥在中國上市，還是在中國經過傳統藥物臨床和審批流程上市就要看公司的策略了。
這次上市的適應症是套細胞淋巴瘤，一種非常罕見的腫瘤，人群發病率不到十萬分之一。目前 FDA 對這類尚沒有有效治療手段的疾病有諸多優惠政策。例如加速審評和上市審批、突破性療法認證和罕見病歸類等。這些概念在中國藥監部門也有討論，但目前為止落地仍有難度。
作為一家國際性製藥公司（也可以說是跨國製藥公司，如這次 FDA 給予上市許可的公司是 Beigen USA），他們沒有必要刻意追求中國市場，因為這種藥物在中國即使批了，也不會有大的利潤，一是患者群體小，二是難以進入醫保，三是收益難以覆蓋研發成本。
DeepTech：這個藥和 FDA 的四大加速政策（即突破性療法認定，優先審評資格，快速通道資格，加速批准）是怎樣的關係？
王晨光：澤布替尼獲得的是“加速批准”，有點類似國內說的有條件批准。這類批准有很多前提條件：其一、針對的疾病類型目前缺乏有效的治療和緩解手段；其二、臨床試驗的患者群體較小（這經常是由疾病類型決定的；比如這個藥的適應症在美國屬於“罕見病”），通常為單臂設計（即僅有一個組的研究，沒有對照組）、客觀緩解率（ORR）為臨床終點；其三、基於有限數據的合理預測，認為患者有臨床獲益；其四、需要進一步的臨床試驗，以驗證其臨床效果。
DeepTech：百濟神州國際化路線為何能成功？
王晨光：這次澤布替尼在美國上市成功跟百濟的國際化路線密切相關，這不得不提一個關鍵人物，百濟的首席執行官兼董事長歐雷強（John Oyler）。
歐雷強有著多年豐富的企業管理經驗和融資經驗，在加入百濟之前就曾做過美國一家制藥公司的 CEO，是業界響噹噹的人物。他的加入讓百濟神州才有了今天的格局。比如 2017 年百濟神州將新基醫藥公司（Celgene）在中國的銷售團隊收入囊中，以及與美國安進公司（Amgen）的聯姻，這些大手筆均出自歐雷強之手。
歐雷強是一個正宗的白人，他在美國多個大型製藥公司有過非常豐富的管理經驗和融資經驗，他也看好了王曉東的這種背景以及當初公司的一些佈局，所以加入進來，可以說對百濟神州這種國際化路線是最重要一個角色。
DeepTech：那麼如何看待王曉東的角色？
王晨光：王曉東是創始人，他有自己科學家身份的價值。
DeepTech：百濟神州在國內新藥公司中是什麼地位？
王晨光：可以說，在國際化角度看，百濟神州是國內最有潛力的新藥公司。雖然盤子大小目前可能仍不如恆瑞醫藥，但百濟神州是真正可能比肩那些國際大藥企的。
DeepTech：像王曉東這樣的科學家新藥研發創業做大的案例多嗎？
王晨光：從科學家創業角度看，王曉東這樣的案例並不多見。更多的是科學家發現幾個化合物或者靶點，轉手賣給藥企巨頭。王曉東也是經過了很艱難的磨鍊，才走到現在，比如在歐雷強加入前，有段時間公司運營無比艱難。
DeepTech：這個藥的成功有多大意義？
王晨光：美國 FDA 每年批准新藥多達五六十個，少的時候有一二十個，其中不少是癌症藥物。但是這個藥的成功對百濟神州來說，確實是一個里程碑式的意義。
DeepTech： 澤布替尼的成功對國內新藥研發有什麼意義呢？
王晨光：說實話，澤布替尼的成功對於國內藥企並沒有太大的借鑑價值和推動意義。因為做新藥是一個系統工程，不是說藥企想做就能做成的，也不是錢能砸出來的，而是在從意識上、從能力上、以及各個環節都有限制的。
做藥是個極其龐大的系統工程，如果你沒有多年的原始積累，即使如王曉東，他也是從自己的研究方向開始的，然後逐步擴展，經過各種對外、對內授權才做到目前這樣。當然，這也包括來自歐雷強等各種力量支援才能走到現在。
中國人總喜歡講的“彎道超車”在製藥領域可能不適用，這個領域需要比拼實力，需要實打實的東西。
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