2019 年 11 月 14 日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了百济神州研发的 BTK 抑制剂 BRUKINSA™（通用名：zanubrutinib，泽布替尼）上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，预计未来几周内将在美国正式进行销售。
这是首款获得 FDA 批准的中国本土原研抗癌药，也是首款获得 FDA“突破性疗法”身份认定、“优先审评”资格的中国本土原研新药，实现了中国抗癌新药“零的突破”，注定成为中国药物研发史上绝对的里程碑事件。
泽布替尼是一款由百济神州科学家自主开发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的关键性临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种 B 细胞恶性肿瘤。BTK 是 B 细胞受体（BCR）信号通路的关键组成部分，在许多白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞中，BCR 信号通路经常处于异常激活的状态，因此针对 BTK 靶点开发抑制剂来治疗癌症，成为了许多新药研发的重点。
作为一款 BTK 抑制剂，泽布替尼并不是简单的“me-too”或“me-better”，新药泽布替尼从发现、开发、试验、申报等整个过程都做到国际认可水平，且都是中国制药企业首次独立完成。
此次 FDA 加速批准泽布替尼，是基于去年公布的两项临床试验的有效性数据，结果显示泽布替尼在参与两项临床试验的患者中均产生高达 84% 的总缓解率（ORR）。泽布替尼最新的临床数据也将于下月在美国奥兰多举行举行的第 61 届美国血液学协会（ASH）年会上公布。
百济神州创始人、首席执行官兼董事长欧雷强表示：“我们致力于改善全球癌症患者的治疗，此次获批使我们更接近实现为全球患者带来最高质量药物的使命。紧接先前在这项适应症上获得的突破性疗法认定，今天 BRUKINSA 获得 FDA 上市批准更是证明了其作为一项针对复发或难治性 MCL 治疗方案的重要性。我们将继续在其他血液肿瘤中对 BRUKINSA 进行开发，也希望此次获批是为后续的众多上市批准首开先河。”
中国北京大学肿瘤医院大内科主任、淋巴瘤科主任朱军教授表示：“作为一名中国肿瘤临床医生，能够见证由本土生物医药公司自主研发的创新抗癌药首次获得 FDA 批准的历史突破，我感到非常激动。这一突破是我国本土生物医药行业和临床肿瘤研究的一个重要里程碑，标志着我们不仅能为中国患者研发新药，也能让更多国家的患者受益其中，为世界提供中国的方案，贡献中国的智慧。”
据悉，泽布替尼用于治疗复发/难治性（R/R）MCL 患者和 R/R 慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的两项新药上市申请（NDA），也已被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入优先审评。
药智数据药品注册时光轴则显示，百济神州在国内的该品种上市审评已于 9 月审评完成，在今日 FDA 加速批准其获批上市的前提下，按照预测完成审批时间轴，不出意外，国内本月获批上市有望，创新突破将与国际同步。
我们和广大病友及家属也期待，泽布替尼在中国上市的消息能尽快到来！
自主研发新药的曙光
据世卫组织发布的报告，2018 年全球新发癌症病例和癌症死亡病例数字高达 1810 万和 960 万名，其中仅中国新增患者病例数就占 380.4 万例、死亡病例数占 229.6 万例。
在 2017 年，全球肿瘤药物市场销售额为 1110 亿美元，预期 2030 年将达到 4068 亿美元，占全球医药市场的 16.6%。在全球最畅销药物榜单中，具有知识产权专利的创新药物占据着主要地位。
作为全球生物医药发展的中心，欧美国家一直以来在药物创新产业占据着世界领先地位。而目前在中国药品市场中，中国特色的中成药和仿制药占比近 90%。
据统计，在 2000-2010 年的十年间，全球上市的创新药数量是 343 个，而中国的贡献是 0。也就是说，全球生物医药产业风起云涌发展的十年里，中国没有贡献出一款创新药。
2016 年，国内四家医药行业协会在全球管理咨询公司麦肯锡的支持下，共同发布了《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》，其中显示，美国创新贡献占全球一半左右，稳居老大地位；第二梯队是日、英、德等，创新贡献约在 5%-10%；中国仅被归为第三梯队，创新贡献约为 4%。
（来源：《中国创新药产业发展白皮书（2018）》）
也正是在这种背景下，进口药可以垄断国内市场，一些抗癌药、救命药价格居高不下，甚至卖到天价。
《医药创新报告》同时指出，如果在今后十年依然以仿制药生产为主，不能建立起医药创新产业链，中国医药产业的发展将后劲不足，直至丧失历史性的“机会窗”。
因此当时中国医药产业有志之士认为，国产创新药必须突破，哪怕闯关之路万分艰难，因为这关乎中国医药产业的未来，关乎中国千万患者的生命，关乎中国亿万家庭的健康。
中国政府部门也出台了多项鼓励和促进创新药物研发、解决创新药支付的政策，包括上市许可人制度、加快评审、临床机构备案、一致性评价等。
2012 年-2018 年，中国本土企业的新药临床申请（IND）数量大幅攀升。2018 年，国产 IND 数量实现同比增长 71%。麦肯锡报告显示，中国对全球医药研发的贡献率上升至 4%-8%，已跨入第二梯队。
如今，随着本土企业的创新意愿逐渐升高，情况也已经发生改观。中国的新药研发在经历了简单仿制、“me-too”或“me-better”的微创新之后，已经开始走向真正的创新，向着做出真正 First-in-Class 的首创新药进发。
以在全球掀起癌症治疗变革的新一类抗癌免疫疗法 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为例，其通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。作为目前疗效最明确、应用最广泛的抗肿瘤药物，据预测 2030 年全球 PD1/PDL1 药物市场规模将达到 789 亿美元。
当时百时美施贵宝的“纳武利尤单抗”（O 药）、默沙东的“帕博利珠单抗”（K 药）两款进口药品进入中国市场后，仅 1 个月 O 药销售收入就达到 1.9 亿元，K 药仅 2 个月销售收入达到 1.5 亿元，对于患者而言，这两款朝思夜想的进口药定价分别为 36.01 万元/年、32.25 万元/年。
而不久，国产 PD-1 紧随其后，君实生物的特瑞普利单抗（拓益）、信达生物的信迪利单抗（达伯舒）、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（艾立妥）相继上市，年治疗费用分别为 18.72 万元/年、28.22 万元/年和 51 万元/年。
就在今年 11 月 13 日，国家药监局药品审评中心（CDE）宣布已结束百济神州 PD-1“替雷利珠单抗”注册申请的技术审评工作，并报送国家药监局进行审批，对百济神州的品种技术审评建议结论为“批准生产”。如果一切顺利，百济神州的“掌上明珠”替雷利珠单抗将是全球第 10 款、中国产第 4 款、中国市场上市的第 6 家 PD-1/PD-L1。
（来源：trialsitenews）
国产竞争者的出现，价格战也悄然开打，在今年的国家医保目录谈判桌上，大家甚至可以看到赤裸裸的较量，据《华夏时报》报道，此次进入医保目录的 PD-1 单抗名单于 11 月 13 日上午确定，压价幅度较大，甚至有企业因价格未谈拢黯然离场。具有价格优势的国产原研药的出现，最大的受益者无疑是患者和家属。
而中国庞大的人口基数，也给了国内的创新药企业带来谱写造富神话的机会，这一迹象已然显现。《2019 胡润百富榜》上，恒瑞医药和翰森医药的孙飘扬、钟慧娟夫妇以 1750 亿元身家，排名榜单第 5 位，这也是首次有医药行业的企业家进入榜单前 10。
未来 20 年，中国或将出现全球生物医药界的“阿里”和“腾讯”，涌现出一批千亿市值规模的行业领袖。
本土创新药企的崛起
百济神州的创始人王晓东，是中国生物制药领域的领头人，他从顶级科学家向卓越企业家跨界的过程，述说了中国新药研发的一段佳话。
2004 年 4 月，凭借在细胞凋亡领域的杰出成就，41 岁的王晓东当选美国国家科学院院士，也是改革开放之后中国大陆 20 多万留美人员中获此荣誉的第一人。之后王晓东受邀回国任北京生命科学研究所所长。
2011 年，王晓东决定创办百济神州（北京）生物科技有限公司，要做全球领先的抗癌新药研发。但是，巨额且高风险的药物研发，迅速将百济神州初期筹集的资金消耗殆尽。
2013 年，百济神州创新药物研发突破瓶颈，两款在研药物——新型 RAF 抑制剂 BGB-283 和 PARP 高效选择性抑制剂 BGB-290 取得巨大成功，并以总价 4.65 亿美元将这两款新药的海外开发和商业化权益卖给默克公司。
2016 年，成立仅五年的百济神州登陆纳斯达克，股价是一路走牛，从发行价 24 美元一度在 2018 年 6 月涨到最高价 220.10 美元。百济神州市值也已超百亿美元，成为一家涵盖研究、临床开发、生产及商业化的全球性生物医药公司。
2017 年 7 月，百济神州和新基达成合作，百济神州以近 14 亿美元的交易总额（包括 2.63 亿美元首付款，1.5 亿美元股权投资以及 9.8 亿美元里程碑付款）将 PD-1 抗体 BGB-A317 亚洲地区以外（除日本）的实体瘤开发权益转让给对方，创下了国内药企单品种权益转让新纪录。
2018 年 8 月，百济神州登陆港交所，成为首个在纳斯达克和港交所两地双重上市的中国生物科技公司，也成为第二只港股上市的未盈利生物医药企业。据百济神州披露，2018 年其在研发上的投入为 6.79 亿美元，折合人民币投入近 45 亿元，同比增长 152.4%，这个数字也使得百济神州在研发上把其他国内药企远远甩在了身后。
面对巨额的研发投入和持续的亏损，王晓东曾表示，百济神州是以科学的方法不断研发新型抗癌药，相信未来会有更多的新药上市，总有一天能扭亏为盈。
作为中国最具创新力的医药创业公司之一，百济神州今年也“有幸”成为美国做空机构的另一个狙击目标。9 月 5 日，做空机构 J.Capital Research 发布报告称百济神州存在营收造假的行为，其 60% 的收入可能是伪造的。
对此，百济神州方面在纳斯达克开盘前发布公告称相关报道失实且毫无依据，并无更多回应。一个多月后的 11 月 1 日，百济神州与安进公司（Amgen）宣布达成全球肿瘤战略合作关系，同时安进 27 亿美元收购百济神州两成股份，成为对做空报告最好的反击。
百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨日前在《财经》撰文称：在过去几年，特别是自 2015 年由药品审评审批改革以来，国家政策支持，资本市场助力，加之人才红利爆发，中国创新药正在崛起与发展。麦肯锡报告显示，包括百济神州、亚盛医药、君实医药在内的创新药企业，已经在发达国家开展临床试验，且有企业在美国市场布局商业团队。
在国际市场方面，中国由高污染、低利润的原料药和仿制药出口，转变为创新药出海，并有机会成为颠覆世界医药版图的新力量。例如百济神州自主研发的 PD-1 抗体替雷利珠单抗在经典霍奇金淋巴瘤的临床数据显示，其完全缓解率能够达到同类进口药的 2 倍-3 倍，这意味着能够为患者带来 2-3 倍生的希望。
但是，本土创新药企接下来仍面临着重重挑战，以泽布替尼为例，当下的一个现实难题是，跨国药企研发的一代 BTK 抑制剂已在中国上市，并进入医保目录。而按照当前目录调整和落实周期，本土创新药要在获批 1 年-2 年后，才可能进入医保目录。进口药品由于上市机会更早，能更快获得进入医保目录的机会，而依靠准入先机，就在市场占据了有利地位。
吴晓滨表示，我们也期待政府能够参考国际经验，衔接药监和医保部门，建立报销和上市批准同步机制，从而缩短审批上市和进入医保目录之间的时间差，不但能帮助提升患者对创新药的可及性、节省医保基金支出，而且有利于企业回收研发成本，形成中国创新药研发的良性循环。
专访原北京协和医学院教授、目前专注研发抗癌新药的立博美华基因科技创始人王晨光
DeepTech：如何评价泽布替尼的成功？
王晨光：FDA 批准泽布替尼上市，这没什么意外。不过百济神州创新药物研发从开始就是放眼全球的，重点并没有单独放在国内，他们新药研发走的是国际化道路。也就是说，在哪里首先完成就在哪里申请上市，这次先经过 FDA 批准后在美国上市就是见证，之后是作为进口药在中国上市，还是在中国经过传统药物临床和审批流程上市就要看公司的策略了。
这次上市的适应症是套细胞淋巴瘤，一种非常罕见的肿瘤，人群发病率不到十万分之一。目前 FDA 对这类尚没有有效治疗手段的疾病有诸多优惠政策。例如加速审评和上市审批、突破性疗法认证和罕见病归类等。这些概念在中国药监部门也有讨论，但目前为止落地仍有难度。
作为一家国际性制药公司（也可以说是跨国制药公司，如这次 FDA 给予上市许可的公司是 Beigen USA），他们没有必要刻意追求中国市场，因为这种药物在中国即使批了，也不会有大的利润，一是患者群体小，二是难以进入医保，三是收益难以覆盖研发成本。
DeepTech：这个药和 FDA 的四大加速政策（即突破性疗法认定，优先审评资格，快速通道资格，加速批准）是怎样的关系？
王晨光：泽布替尼获得的是“加速批准”，有点类似国内说的有条件批准。这类批准有很多前提条件：其一、针对的疾病类型目前缺乏有效的治疗和缓解手段；其二、临床试验的患者群体较小（这经常是由疾病类型决定的；比如这个药的适应症在美国属于“罕见病”），通常为单臂设计（即仅有一个组的研究，没有对照组）、客观缓解率（ORR）为临床终点；其三、基于有限数据的合理预测，认为患者有临床获益；其四、需要进一步的临床试验，以验证其临床效果。
DeepTech：百济神州国际化路线为何能成功？
王晨光：这次泽布替尼在美国上市成功跟百济的国际化路线密切相关，这不得不提一个关键人物，百济的首席执行官兼董事长欧雷强（John Oyler）。
欧雷强有着多年丰富的企业管理经验和融资经验，在加入百济之前就曾做过美国一家制药公司的 CEO，是业界响当当的人物。他的加入让百济神州才有了今天的格局。比如 2017 年百济神州将新基医药公司（Celgene）在中国的销售团队收入囊中，以及与美国安进公司（Amgen）的联姻，这些大手笔均出自欧雷强之手。
欧雷强是一个正宗的白人，他在美国多个大型制药公司有过非常丰富的管理经验和融资经验，他也看好了王晓东的这种背景以及当初公司的一些布局，所以加入进来，可以说对百济神州这种国际化路线是最重要一个角色。
DeepTech：那么如何看待王晓东的角色？
王晨光：王晓东是创始人，他有自己科学家身份的价值。
DeepTech：百济神州在国内新药公司中是什么地位？
王晨光：可以说，在国际化角度看，百济神州是国内最有潜力的新药公司。虽然盘子大小目前可能仍不如恒瑞医药，但百济神州是真正可能比肩那些国际大药企的。
DeepTech：像王晓东这样的科学家新药研发创业做大的案例多吗？
王晨光：从科学家创业角度看，王晓东这样的案例并不多见。更多的是科学家发现几个化合物或者靶点，转手卖给药企巨头。王晓东也是经过了很艰难的磨炼，才走到现在，比如在欧雷强加入前，有段时间公司运营无比艰难。
DeepTech：这个药的成功有多大意义？
王晨光：美国 FDA 每年批准新药多达五六十个，少的时候有一二十个，其中不少是癌症药物。但是这个药的成功对百济神州来说，确实是一个里程碑式的意义。
DeepTech： 泽布替尼的成功对国内新药研发有什么意义呢？
王晨光：说实话，泽布替尼的成功对于国内药企并没有太大的借鉴价值和推动意义。因为做新药是一个系统工程，不是说药企想做就能做成的，也不是钱能砸出来的，而是在从意识上、从能力上、以及各个环节都有限制的。
做药是个极其庞大的系统工程，如果你没有多年的原始积累，即使如王晓东，他也是从自己的研究方向开始的，然后逐步扩展，经过各种对外、对内授权才做到目前这样。当然，这也包括来自欧雷强等各种力量支援才能走到现在。
中国人总喜欢讲的“弯道超车”在制药领域可能不适用，这个领域需要比拼实力，需要实打实的东西。
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