免疫檢查點抑制劑治療腦轉移瘤：機遇與挑戰

史紅錦, 袁雙虎. 腦轉移瘤的免疫檢查點抑制劑治療進展[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2019, 5(4): 17-21.

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史紅錦，袁雙虎（山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫院） 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院） 放療科，濟南 250117）

摘要

腦轉移瘤是成人最常見的顱內腫瘤類型，其中黑色素瘤（40%～50%）、肺癌（40%～50%）的腦轉移發生率最高。免疫檢查點抑制劑是一類新興的抗癌藥物，如伊匹單抗和納武單抗，分別調節細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4和程序性死亡受體-1位點。在這篇綜述中，筆者概述了腫瘤免疫檢查點抑制劑的作用機制及目前腦轉移瘤的免疫檢查點抑制劑治療方法，並分別總結黑色素瘤和非小細胞肺癌腦轉移在免疫檢查點抑制劑方面的治療進展，分析現有研究的侷限和未來面臨的挑戰。

關鍵詞

腦轉移瘤；免疫檢查點抑制劑；黑色素瘤；非小細胞肺癌

腦轉移瘤是成人最常見的顱內腫瘤類型，其中黑色素瘤（40%～50%）、肺癌（40%～50%）的腦轉移發生率最高[1,2]。腦轉移瘤患者的生存期縮短、體力活動狀態評分下降迅速[3]。從出現顱腦症狀開始，若不進行積極治療，大部分患者在1～3個月內死亡[4]。腦轉移瘤會導致顱壓增高和神經功能損傷，嚴重影響患者的生存質量，導致預後不良[5]。由於大多數的化療藥物很難通過血腦屏障，單純化療難以取得較好的療效[6]。免疫檢查點抑制劑通過激活腫瘤細胞的免疫系統發揮作用[7]，是治療腦轉移的一種重要方法。免疫檢查點抑制劑的常用靶點包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）等。本文從黑色素瘤腦轉移和肺癌腦轉移兩個方面回顧了免疫檢查點抑制劑治療腦轉移瘤的臨床試驗，闡述其基本原理、作用機制、臨床應用進展及其侷限性。

1　免疫檢查點抑制劑在腦轉移瘤中的應用機制

腦轉移瘤與正常腦實質和原發性中樞神經系統腫瘤不同，腫瘤周圍有明顯的淋巴細胞浸潤。大腦中的小膠質細胞利用NO和一些因子（如神經營養蛋白-3）來提高對抗和溶解腫瘤細胞的能力。轉移的腫瘤細胞活化小膠質細胞併產生iNOS和TNF-α來溶解靶細胞，但在腦轉移瘤存在的情況下，這些因子的表達降低，從而促進腫瘤細胞增殖、抑制免疫細胞的細胞毒作用[8]。血腦屏障的存在使化療藥物治療腦轉移瘤存在空間分佈的差異。所以化療藥物不常用於腦轉移瘤的治療。免疫檢查點抑制劑直接增強腫瘤的免疫反應，作用於免疫系統而不直接作用於腫瘤，從而可以更有效地對抗腦轉移瘤。CTLA-4和PD-L1在腫瘤微環境中起著重要的免疫逃避作用，阻斷CTLA-4和PD-L1位點的單克隆抗體促進特異性細胞毒性T淋巴細胞的分化，有助於腫瘤細胞的裂解[9]。

與臨床最相關的免疫檢查點PD-1及其配體PD-L1和CTLA-4在大腦中的作用與腫瘤內CD8+T細胞的增加有關[10]。PD-L1表達在腫瘤細胞表面，T細胞上的PD-1受體與配體結合時傳遞抑制信號，引起抑制性T細胞和細胞毒性T細胞的凋亡。抗PD-1抗體可有效阻斷PD-1與其配體的結合，進而促進機體對腫瘤的免疫應答。PD-1抗體帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武單抗（Nivolumab）等藥物已經被批准用於臨床。CTLA-4是一種共刺激通道蛋白，在T細胞上與HLA-B7-1和HLA-B7-2位點相互作用，與CD80和CD86結合，與CD28（T細胞共刺激分子）直接競爭，向效應T細胞傳遞抑制信號，誘導T細胞失活，從而產生免疫耐受。其中伊匹單抗（Ipilimumab）等藥物已經被批准用於臨床[1,11]。

2　黑色素瘤的腦轉移

2.1　免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤腦轉移中的應用 2018年澳大利亞的一項多中心Ⅱ期研究共納入79例既往無局部治療的無症狀腦轉移患者，隨機分為A組36例（納武單抗＋伊匹單抗）和B組27例（納武單抗），局部治療失敗、有神經症狀的腦轉移患者納入非隨機C組16例（納武單抗）。對於PD-L1表達至少為1%的黑色素瘤患者，A組和B組的顱外無進展生存期和總體無進展生存期相似，但A組的顱內無進展生存期比B組更長。相比之下，PD-L1表達低於1%時，A組患者的顱外、顱內和整體無進展生存期均長於B組[12]。Checkmate067試驗中，單用納武單抗或伊匹單抗和聯合用藥的三組患者中，單用納武單抗組比單用伊匹單抗組出現較高的緩解比例，無進展生存期與總生存期延長[13]。

黑色素瘤腦轉移患者的前瞻性研究Ⅱ期試驗Checkmate204也證明了聯合用藥組的優勢。無症狀黑色素瘤腦轉移瘤的患者（病灶直徑0.5～3.0 cm），接受伊匹單抗聯合納武單抗治療，中位隨訪時間為14.0個月，顱內獲益率為57%，其中26%的患者完全緩解，30%的患者部分緩解，2%的患者至少有6個月的病情穩定期[14,15]。

總的來說，納武單抗單藥或聯合治療比伊匹單抗單藥延長了患者的無進展生存期和總體生存期。納武單抗和伊匹單抗聯合治療腦轉移瘤比單藥治療具有明顯的優勢，並且可能帶來更好的預後。PD-1受體抑制劑與CTLA-4抑制劑相比，可能具有更高的抗腫瘤活性和更低的不良反應[12]。

2.2 免疫檢查點抑制劑結合放射治療在黑色素瘤腦轉移中的應用 放療會上調PD-1及其配體PD-L1的表達，抑制腫瘤免疫應答。聯合免疫治療可減少腫瘤中Treg的數量，提高CD8+效應T細胞和CD8+/Treg比例，增強對腫瘤細胞的殺傷作用，改善腫瘤免疫微環境[12]。立體定向放射治療（stereotactic radio­surgery，SRS）聯合免疫治療在黑色素瘤腦轉移治療中的應用日益廣泛。Kiess等[16]在2015年報道，在46名患者中，伊匹單抗治療之前或期間接受SRS的病例與在治療後應用相比，1年OS為65%∶56%∶40%（P＝0.008），1年局部複發率為69%∶64%∶92%（P＝0.003），表明在伊匹單抗治療之前實施SRS和同期治療增加了總生存率。他們還指出，與非同期治療相比，同期治療可減少局部複發率。Jiang等[17]報道指出，在最後一次使用伊匹單抗治療後5.5個月內接受SRS治療的患者，其顱內疾病控制效果優於在5.5個月後接受SRS治療的患者。表明放療可能會增加免疫檢查點抑制劑的療效，並且同期治療對腦轉移瘤的控制效果更佳。

免疫檢查點抑制劑與放療結合應用的時機目前還沒有定論。有研究回顧性分析了伊匹單抗治療黑色素瘤腦轉移的時機選擇問題，以及對黑色素瘤腦轉移患者生存的影響[18,19]。A組32例患者在伊匹單抗治療之前接受SRS治療，B組14例患者在伊匹單抗治療1個月後接受SRS治療。A組局部無復發持續時間[中位19.6個月（1.1～34.7）]明顯長於B組[中位3個月（0.4～20.4）]（P＝0.002）。Jack等納入了75例接受SRS和免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤腦轉移患者，中位隨訪時間為6個月。33例進行同期治療，非同期組中，SRS與免疫治療之間的中位時間為7.3個月。同期治療在很大程度上減小了病灶的體積（與非同期治療相比）：在1.5個月為（-63.1%∶-43.2%，P＜0.0001），3個月為（-83.0%∶-52.8%，P＜0.0001），6個月為（-94.9%∶-66.2%，P＜0.0001）。數據表明在SRS前後4周內進行免疫檢查點治療可提高黑色素瘤腦轉移病灶的緩解率[20]。雙藥聯合放療也在積極開展試驗，2019年8月開展了一項新的ABC-X研究（NCT03340129），對比納武單抗加伊匹單抗與納武單抗加伊匹單抗聯合顱內SRS治療腦轉移的療效，共218人參與，預估2022年8月完成。這項試驗可能會提供更好的臨床證據。

3 肺癌腦轉移

3.1 免疫檢查點抑制劑在肺癌腦轉移中的應用

 納武單抗對腦轉移瘤患者的療效與Checkmate057試驗人群中的療效相似，合併分析CheckMate017、CheckMate057和CheckMate063研究的數據，在ⅢB或Ⅳ期患者一線治療失敗後，應用納武單抗的患者總體生存期有所改善，表明納武單抗治療肺癌腦轉移可以使患者獲益[21-25]。

有數據表明單用帕博利珠單抗可以使腦轉移瘤患者獲益：在一單機構、雙隊列Ⅱ期試驗中，評估了帕博利珠單抗的活性和安全性[26-29]。試驗選取了34例未經治療或進展期非小細胞肺癌腦轉移患者，其中18例使用帕博利珠單抗治療。18例中有4例完全緩解（22%）和2例部分緩解（11%）。然而，由於該試驗的樣本量較小，顱內緩解和系統緩解之間的關係還得不到確切的結論。

3.2 免疫檢查點抑制劑結合放射治療在肺癌腦轉移中的應用 放療聯合抗PD-1/PD-L1治療非小細胞肺癌的臨床前研究表明，放療可提高PD-L1在腫瘤病變中的表達，輻射誘導的全身效應可以與免疫療法結合使用來觸發抗腫瘤反應[30,31]。

免疫聯合放療與化療聯合放療相比可能具有優勢。Singh等[32]對85例非小細胞肺癌腦轉移瘤患者進行了回顧性分析。PD-L1抗體陽性的39名患者接受立體定向放療和抗PD-1治療，46例患者接受立體定向放療和化療。抗PD-1組和化療組的中位生存時間相比差異無統計學意義。達到完全緩解的病例中，抗PD-1組與化療組的病灶收縮量及病灶縮小體積達最大值的時間在體積＜500 mm3的病灶中無明顯差異。然而，在體積＞500 mm3的病灶中，抗PD-1組中90%的病灶在放療後縮小，而化療組為47.8%（P＝0.001）；病灶縮小體積達最大值的時間為49天（95%CI：337～64.3）和84天（95%CI：28.1～140）（P＝0.001）。抗PD-1組的中位初始反應時間和病灶縮小體積達最大值的時間比化療組更快，表明放療聯合免疫檢查點抑制劑治療具有一定的優勢，且在體積＞500 mm3的病變中，可能會更有意義。

放療的時機可能會影響患者的預後。回顧性分析49例非小細胞肺癌腦轉移患者接受立體定向放療前、中、後應用納武單抗（抗PD-1）或度伐單抗（抗PD-L1）治療的數據：立體定向放療中或放療後給予抗PD-1/PD-L1治療與立體定向放療前給予抗PD-1/PD-L1治療相比，總體生存期改善。在抗PD-1/PD-L1治療期間或之前接受立體定向放療的患者，立體定向放療後6個月的遠端腦控制率為57%，而在PD-1/PD-L1治療後接受立體定向放療的患者，控制率為0%（P＝0.05）[33]。

4 不良反應

作為單一療法，納武單抗常見的不良反應是疲勞、皮疹、肌肉骨骼痛等。當納武單抗聯合伊匹單抗時，患者最常見的症狀是疲勞、皮疹、結腸炎、噁心、發熱、嘔吐及呼吸困難。納武單抗加伊匹單抗聯合治療與伊匹單抗單藥治療組相比，發生嚴重不良反應的風險增加[13,14,34,35]。

接受放療和免疫治療的患者存在局灶性放射後腦壞死的危險。遠端腦功能衰竭平均出現在放射治療後3.2個月。中樞神經系統毒性發生率略高，如神經認知功能下降、放射性壞死等[32,36]。Lehrer等[37]發表的Meta分析顯示，研究中發生放射性壞死的概率為5.3%，接受伊匹單抗治療比帕博利珠單抗或納武單抗的放射性壞死發生率高。Kiess等[17]分析了46例接受伊匹單抗和SRS治療的患者，發現20%的患者有3～4級急性神經毒性。Williams等[38]發現在11例接受伊匹單抗和SRS治療的患者中，出現了1～2級神經毒性（頭痛4例，亞臨床顱內出血4例，噁心嘔吐2例）。5例接受WBRT和免疫治療的患者中，2例出現了3級神經毒性（垂體炎、疲勞），另外3例出現了1～2級毒性（頭痛、聽力喪失、疲勞）。Williams等[38]認為免疫檢查點抑制劑的加入並不會增加神經毒性。他們對78例腦轉移瘤患者進行了隨訪，發現接受WBRT治療的患者出現急性神經毒性的概率比SRS高，並且得出與單純放療相比，同期免疫治療或連續給予免疫治療與單純放療相比並不影響急性神經毒性的出現頻率或嚴重程度[39]。

綜上所述，多種免疫檢查點抑制劑臨床試驗的成功預示著免疫檢查點抑制劑在腦轉移瘤治療中可能將會處於免疫治療的前沿。抗PD-1/PD-L1單克隆抗體是腦轉移瘤免疫治療的重要藥物，其結合腫瘤疫苗或放化療治療可能成為腦轉移瘤的理想治療策略。儘管免疫檢查點抑制劑已經取得了一定的成果，但仍存在一些挑戰，需要進一步的臨床研究。隨著學界對免疫檢查點抑制劑在治療腦轉移瘤方面的作用有更多的瞭解，免疫療法有望作為一種系統療法用於控制腦轉移，逐漸改善更多患有腦轉移瘤患者的預後。

參考文獻（略）

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