免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤：机遇与挑战

史红锦, 袁双虎. 脑转移瘤的免疫检查点抑制剂治疗进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2019, 5(4): 17-21.

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史红锦，袁双虎（山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院） 山东第一医科大学（山东省医学科学院） 放疗科，济南 250117）

摘要

脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤类型，其中黑色素瘤（40%～50%）、肺癌（40%～50%）的脑转移发生率最高。免疫检查点抑制剂是一类新兴的抗癌药物，如伊匹单抗和纳武单抗，分别调节细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4和程序性死亡受体-1位点。在这篇综述中，笔者概述了肿瘤免疫检查点抑制剂的作用机制及目前脑转移瘤的免疫检查点抑制剂治疗方法，并分别总结黑色素瘤和非小细胞肺癌脑转移在免疫检查点抑制剂方面的治疗进展，分析现有研究的局限和未来面临的挑战。

关键词

脑转移瘤；免疫检查点抑制剂；黑色素瘤；非小细胞肺癌

脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤类型，其中黑色素瘤（40%～50%）、肺癌（40%～50%）的脑转移发生率最高[1,2]。脑转移瘤患者的生存期缩短、体力活动状态评分下降迅速[3]。从出现颅脑症状开始，若不进行积极治疗，大部分患者在1～3个月内死亡[4]。脑转移瘤会导致颅压增高和神经功能损伤，严重影响患者的生存质量，导致预后不良[5]。由于大多数的化疗药物很难通过血脑屏障，单纯化疗难以取得较好的疗效[6]。免疫检查点抑制剂通过激活肿瘤细胞的免疫系统发挥作用[7]，是治疗脑转移的一种重要方法。免疫检查点抑制剂的常用靶点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）等。本文从黑色素瘤脑转移和肺癌脑转移两个方面回顾了免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤的临床试验，阐述其基本原理、作用机制、临床应用进展及其局限性。

1　免疫检查点抑制剂在脑转移瘤中的应用机制

脑转移瘤与正常脑实质和原发性中枢神经系统肿瘤不同，肿瘤周围有明显的淋巴细胞浸润。大脑中的小胶质细胞利用NO和一些因子（如神经营养蛋白-3）来提高对抗和溶解肿瘤细胞的能力。转移的肿瘤细胞活化小胶质细胞并产生iNOS和TNF-α来溶解靶细胞，但在脑转移瘤存在的情况下，这些因子的表达降低，从而促进肿瘤细胞增殖、抑制免疫细胞的细胞毒作用[8]。血脑屏障的存在使化疗药物治疗脑转移瘤存在空间分布的差异。所以化疗药物不常用于脑转移瘤的治疗。免疫检查点抑制剂直接增强肿瘤的免疫反应，作用于免疫系统而不直接作用于肿瘤，从而可以更有效地对抗脑转移瘤。CTLA-4和PD-L1在肿瘤微环境中起着重要的免疫逃避作用，阻断CTLA-4和PD-L1位点的单克隆抗体促进特异性细胞毒性T淋巴细胞的分化，有助于肿瘤细胞的裂解[9]。

与临床最相关的免疫检查点PD-1及其配体PD-L1和CTLA-4在大脑中的作用与肿瘤内CD8+T细胞的增加有关[10]。PD-L1表达在肿瘤细胞表面，T细胞上的PD-1受体与配体结合时传递抑制信号，引起抑制性T细胞和细胞毒性T细胞的凋亡。抗PD-1抗体可有效阻断PD-1与其配体的结合，进而促进机体对肿瘤的免疫应答。PD-1抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武单抗（Nivolumab）等药物已经被批准用于临床。CTLA-4是一种共刺激通道蛋白，在T细胞上与HLA-B7-1和HLA-B7-2位点相互作用，与CD80和CD86结合，与CD28（T细胞共刺激分子）直接竞争，向效应T细胞传递抑制信号，诱导T细胞失活，从而产生免疫耐受。其中伊匹单抗（Ipilimumab）等药物已经被批准用于临床[1,11]。

2　黑色素瘤的脑转移

2.1　免疫检查点抑制剂在黑色素瘤脑转移中的应用 2018年澳大利亚的一项多中心Ⅱ期研究共纳入79例既往无局部治疗的无症状脑转移患者，随机分为A组36例（纳武单抗＋伊匹单抗）和B组27例（纳武单抗），局部治疗失败、有神经症状的脑转移患者纳入非随机C组16例（纳武单抗）。对于PD-L1表达至少为1%的黑色素瘤患者，A组和B组的颅外无进展生存期和总体无进展生存期相似，但A组的颅内无进展生存期比B组更长。相比之下，PD-L1表达低于1%时，A组患者的颅外、颅内和整体无进展生存期均长于B组[12]。Checkmate067试验中，单用纳武单抗或伊匹单抗和联合用药的三组患者中，单用纳武单抗组比单用伊匹单抗组出现较高的缓解比例，无进展生存期与总生存期延长[13]。

黑色素瘤脑转移患者的前瞻性研究Ⅱ期试验Checkmate204也证明了联合用药组的优势。无症状黑色素瘤脑转移瘤的患者（病灶直径0.5～3.0 cm），接受伊匹单抗联合纳武单抗治疗，中位随访时间为14.0个月，颅内获益率为57%，其中26%的患者完全缓解，30%的患者部分缓解，2%的患者至少有6个月的病情稳定期[14,15]。

总的来说，纳武单抗单药或联合治疗比伊匹单抗单药延长了患者的无进展生存期和总体生存期。纳武单抗和伊匹单抗联合治疗脑转移瘤比单药治疗具有明显的优势，并且可能带来更好的预后。PD-1受体抑制剂与CTLA-4抑制剂相比，可能具有更高的抗肿瘤活性和更低的不良反应[12]。

2.2 免疫检查点抑制剂结合放射治疗在黑色素瘤脑转移中的应用 放疗会上调PD-1及其配体PD-L1的表达，抑制肿瘤免疫应答。联合免疫治疗可减少肿瘤中Treg的数量，提高CD8+效应T细胞和CD8+/Treg比例，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，改善肿瘤免疫微环境[12]。立体定向放射治疗（stereotactic radio­surgery，SRS）联合免疫治疗在黑色素瘤脑转移治疗中的应用日益广泛。Kiess等[16]在2015年报道，在46名患者中，伊匹单抗治疗之前或期间接受SRS的病例与在治疗后应用相比，1年OS为65%∶56%∶40%（P＝0.008），1年局部复发率为69%∶64%∶92%（P＝0.003），表明在伊匹单抗治疗之前实施SRS和同期治疗增加了总生存率。他们还指出，与非同期治疗相比，同期治疗可减少局部复发率。Jiang等[17]报道指出，在最后一次使用伊匹单抗治疗后5.5个月内接受SRS治疗的患者，其颅内疾病控制效果优于在5.5个月后接受SRS治疗的患者。表明放疗可能会增加免疫检查点抑制剂的疗效，并且同期治疗对脑转移瘤的控制效果更佳。

免疫检查点抑制剂与放疗结合应用的时机目前还没有定论。有研究回顾性分析了伊匹单抗治疗黑色素瘤脑转移的时机选择问题，以及对黑色素瘤脑转移患者生存的影响[18,19]。A组32例患者在伊匹单抗治疗之前接受SRS治疗，B组14例患者在伊匹单抗治疗1个月后接受SRS治疗。A组局部无复发持续时间[中位19.6个月（1.1～34.7）]明显长于B组[中位3个月（0.4～20.4）]（P＝0.002）。Jack等纳入了75例接受SRS和免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤脑转移患者，中位随访时间为6个月。33例进行同期治疗，非同期组中，SRS与免疫治疗之间的中位时间为7.3个月。同期治疗在很大程度上减小了病灶的体积（与非同期治疗相比）：在1.5个月为（-63.1%∶-43.2%，P＜0.0001），3个月为（-83.0%∶-52.8%，P＜0.0001），6个月为（-94.9%∶-66.2%，P＜0.0001）。数据表明在SRS前后4周内进行免疫检查点治疗可提高黑色素瘤脑转移病灶的缓解率[20]。双药联合放疗也在积极开展试验，2019年8月开展了一项新的ABC-X研究（NCT03340129），对比纳武单抗加伊匹单抗与纳武单抗加伊匹单抗联合颅内SRS治疗脑转移的疗效，共218人参与，预估2022年8月完成。这项试验可能会提供更好的临床证据。

3 肺癌脑转移

3.1 免疫检查点抑制剂在肺癌脑转移中的应用

 纳武单抗对脑转移瘤患者的疗效与Checkmate057试验人群中的疗效相似，合并分析CheckMate017、CheckMate057和CheckMate063研究的数据，在ⅢB或Ⅳ期患者一线治疗失败后，应用纳武单抗的患者总体生存期有所改善，表明纳武单抗治疗肺癌脑转移可以使患者获益[21-25]。

有数据表明单用帕博利珠单抗可以使脑转移瘤患者获益：在一单机构、双队列Ⅱ期试验中，评估了帕博利珠单抗的活性和安全性[26-29]。试验选取了34例未经治疗或进展期非小细胞肺癌脑转移患者，其中18例使用帕博利珠单抗治疗。18例中有4例完全缓解（22%）和2例部分缓解（11%）。然而，由于该试验的样本量较小，颅内缓解和系统缓解之间的关系还得不到确切的结论。

3.2 免疫检查点抑制剂结合放射治疗在肺癌脑转移中的应用 放疗联合抗PD-1/PD-L1治疗非小细胞肺癌的临床前研究表明，放疗可提高PD-L1在肿瘤病变中的表达，辐射诱导的全身效应可以与免疫疗法结合使用来触发抗肿瘤反应[30,31]。

免疫联合放疗与化疗联合放疗相比可能具有优势。Singh等[32]对85例非小细胞肺癌脑转移瘤患者进行了回顾性分析。PD-L1抗体阳性的39名患者接受立体定向放疗和抗PD-1治疗，46例患者接受立体定向放疗和化疗。抗PD-1组和化疗组的中位生存时间相比差异无统计学意义。达到完全缓解的病例中，抗PD-1组与化疗组的病灶收缩量及病灶缩小体积达最大值的时间在体积＜500 mm3的病灶中无明显差异。然而，在体积＞500 mm3的病灶中，抗PD-1组中90%的病灶在放疗后缩小，而化疗组为47.8%（P＝0.001）；病灶缩小体积达最大值的时间为49天（95%CI：337～64.3）和84天（95%CI：28.1～140）（P＝0.001）。抗PD-1组的中位初始反应时间和病灶缩小体积达最大值的时间比化疗组更快，表明放疗联合免疫检查点抑制剂治疗具有一定的优势，且在体积＞500 mm3的病变中，可能会更有意义。

放疗的时机可能会影响患者的预后。回顾性分析49例非小细胞肺癌脑转移患者接受立体定向放疗前、中、后应用纳武单抗（抗PD-1）或度伐单抗（抗PD-L1）治疗的数据：立体定向放疗中或放疗后给予抗PD-1/PD-L1治疗与立体定向放疗前给予抗PD-1/PD-L1治疗相比，总体生存期改善。在抗PD-1/PD-L1治疗期间或之前接受立体定向放疗的患者，立体定向放疗后6个月的远端脑控制率为57%，而在PD-1/PD-L1治疗后接受立体定向放疗的患者，控制率为0%（P＝0.05）[33]。

4 不良反应

作为单一疗法，纳武单抗常见的不良反应是疲劳、皮疹、肌肉骨骼痛等。当纳武单抗联合伊匹单抗时，患者最常见的症状是疲劳、皮疹、结肠炎、恶心、发热、呕吐及呼吸困难。纳武单抗加伊匹单抗联合治疗与伊匹单抗单药治疗组相比，发生严重不良反应的风险增加[13,14,34,35]。

接受放疗和免疫治疗的患者存在局灶性放射后脑坏死的危险。远端脑功能衰竭平均出现在放射治疗后3.2个月。中枢神经系统毒性发生率略高，如神经认知功能下降、放射性坏死等[32,36]。Lehrer等[37]发表的Meta分析显示，研究中发生放射性坏死的概率为5.3%，接受伊匹单抗治疗比帕博利珠单抗或纳武单抗的放射性坏死发生率高。Kiess等[17]分析了46例接受伊匹单抗和SRS治疗的患者，发现20%的患者有3～4级急性神经毒性。Williams等[38]发现在11例接受伊匹单抗和SRS治疗的患者中，出现了1～2级神经毒性（头痛4例，亚临床颅内出血4例，恶心呕吐2例）。5例接受WBRT和免疫治疗的患者中，2例出现了3级神经毒性（垂体炎、疲劳），另外3例出现了1～2级毒性（头痛、听力丧失、疲劳）。Williams等[38]认为免疫检查点抑制剂的加入并不会增加神经毒性。他们对78例脑转移瘤患者进行了随访，发现接受WBRT治疗的患者出现急性神经毒性的概率比SRS高，并且得出与单纯放疗相比，同期免疫治疗或连续给予免疫治疗与单纯放疗相比并不影响急性神经毒性的出现频率或严重程度[39]。

综上所述，多种免疫检查点抑制剂临床试验的成功预示着免疫检查点抑制剂在脑转移瘤治疗中可能将会处于免疫治疗的前沿。抗PD-1/PD-L1单克隆抗体是脑转移瘤免疫治疗的重要药物，其结合肿瘤疫苗或放化疗治疗可能成为脑转移瘤的理想治疗策略。尽管免疫检查点抑制剂已经取得了一定的成果，但仍存在一些挑战，需要进一步的临床研究。随着学界对免疫检查点抑制剂在治疗脑转移瘤方面的作用有更多的了解，免疫疗法有望作为一种系统疗法用于控制脑转移，逐渐改善更多患有脑转移瘤患者的预后。

参考文献（略）

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