随着PD-1陆续登陆国内抗肿瘤药市场，肿瘤免疫治疗（IO,Immune Oncology）这一热词频繁出现在人们的视野中，大量免疫联合其他疗法的研究也在如火如荼的进行中。
在所有联用疗法中，免疫联合抗血管生成疗法能通过改善恶劣的肿瘤微环境，将肿瘤细胞为自己量身打造的战场改造成利于免疫细胞杀伤肿瘤的战场，而抗血管生成药物或许就是这个改造战场的奇兵。
自Nivolumab成为第一个被批准用于恶性肿瘤治疗的PD-1/PD-L抑制剂以来，IO的兵器库便在不断发展和扩大。Pembrolizumab和Atezolizumab等在内的多种PD-1/PD-L1通路的药物也相继被研发成功。
随着IO成为医药研发最热门的领域之一，IO联用其他疗法的临床试验也陆续开展，如IO+化疗，IO+放疗，IO+IO和IO+抗血管生成等，对应的研究有KEYNOTE-189，IMpower-131，IMpower-150，KEYNOTE-407和CheckMate-227等，这些研究共同为临床上治疗决策的制定提供了依据。
在既往研究中，我们的主要精力都集中在如何与肿瘤细胞面对面战斗，而未对战场环境施以足够关注。
从分子层面来看，免疫检查点抑制剂和其作用靶点均处于肿瘤微环境（TME,Tumour MicroEnviroment）中，TME的重要性自然不言而喻。今年以来，有两篇关于IO+抗血管生成/血管正常化的综述发表在Nature Review上，重点关注了IO+血管正常化疗法对肿瘤微环境的影响。
众所周知，肿瘤血管正常化能够提升组织灌注（tissue perfusion）和免疫细胞对肿瘤的浸润，提升IO的效果。而在近期的诸多研究中，大量证据还表明，免疫细胞功能的激活/免疫重编程也能反过来作用肿瘤血管，使其正常化。因此，肿瘤血管正常化和免疫重编程具有相互协同作用，能够通过改善TME而进入相互增强的良性循环。
免疫细胞在TME中经历的重重阻碍
对于IO而言，肿瘤部位和系统性的免疫响应是十分关键的环节。已激活的T细胞在杀灭肿瘤细胞之前，需先渗透进入肿瘤实体组织，接触肿瘤细胞上的靶点。而在进入肿瘤实质组织之后，免疫细胞仍需在TME中克服诸多困难，对抗TME中的免疫抑制机制。恶劣的TME使得免疫细胞虽有心披荆斩棘，却深陷泥潭而寸步难行。
第一道考验：免疫细胞难于浸润肿瘤组织
TME促进了血管生成因子的分泌，如VEGF,TGFβ，FGF和PDGF等，血管新生的同时也加速了肿瘤血管异常化。
这些肿瘤血管扭曲，缠绕，膨大且分布不均，内皮和周皮细胞受到影响，导致血管易渗漏，细胞粘附性分子（VCAM1,ICAM1等）分泌不足。粘附性的降低增加了免疫细胞聚集在肿瘤周围的难度，限制了免疫疗法的效果。例如，胰腺肿瘤细胞往往被纤维基质浓密地围绕，能够浸润的免疫细胞十分稀少，所以针对该适应症，IO治疗效果十分有限。
由此可见，增加肿瘤细胞周围浸润的免疫细胞数量是提升IO效果的关键步骤。
第二道考验：缺氧的TME
肿瘤血管系统除了对免疫细胞粘附和浸润有影响，还会通过使TME恶化而间接地产生免疫抑制。在肿瘤血管系统中，受损的组织灌注能力营造了一个高度缺氧的TME。
而高度缺氧的TME会通过以下机制直接或间接地产生免疫抑制效应：
- 缺氧促进了髓系抑制性细胞（MDSCs）的聚集，加速了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）变异和分化成免疫抑制M2表型。
- 缺氧通过上调CC-趋化因子配体22的表达，间接促进了TME中调节T细胞（Treg）的聚集。
- 缺氧促进了TME中肿瘤免疫抑制因子的分泌，如VEGF,TGFβ。
- 缺氧诱导了肿瘤细胞上免疫检查点分子（如PD-L1）的表达，促进了TAMs，MDSCs和Treg细胞上TIM-3和CTLA4的表达。
- 缺氧通过促进分泌VEGF，间接上调PD-1在CD8+T淋巴细胞上的表达，抑制免疫细胞的激活。
肿瘤血管正常化对免疫效应的正向作用
众所周知，促血管生成因子（如VEGF）的分泌会对免疫效应产生抑制作用，如上文所述，VEGF产生或诱导了MDSCs，TAMs和Treg等免疫抑制相关细胞，打破免疫动态平衡，向免疫抑制发展。
图1.促血管生成因子对免疫细胞的作用
因此，拮抗VEGF或破坏VEGF信号传导的抗血管生成药物，对免疫效应具有正向增强的作用。具体的机制除了通过拮抗VEGF或破坏VEGF信号传导以外，还有：
- 通过提升组织灌注（tissue perfusion）和免疫细胞对肿瘤的浸润，进而提升IO的效果。
- 促进TME中非细胞组分逆转而改善TME：肿瘤血管渗透性的提升和淋巴脉管的减少会造成肿瘤间质液压升高，使得免疫效应细胞更加难于进入肿瘤组织，而主要围绕在肿瘤组织的边缘。
- 肿瘤血管正常化的另一个潜在收益对象是肿瘤内淋巴管。因为升高的肿瘤间质液压会使肿瘤内淋巴管受到挤压或发生缠绕，这不利于抗原呈递过程，会降低免疫系统对肿瘤的免疫作用。
- 逆转TME中过高的离子浓度，这些离子主要来自细胞更新以及肿瘤细胞外排离子未被及时转移，离子的失衡状态直接抑制了效应T细胞发挥功能。
图2.异常肿瘤血管产生免疫抑制的多种机制
因此，提升IO疗效，可从肿瘤血管正常化入手，诱导肿瘤血管的内皮细胞腔表面分泌粘附性分子，促进免疫细胞对肿瘤组织的浸润，改善TME，最终解除免疫抑制。
在血管正常化研究中，VEGF-VEGFR是最常见，出现频率最高的靶点。抑制VEGF/VEGFR的策略主要有减少活性VEGF的游离浓度和破坏VEGFR的信号系统 。根据该策略，针对该靶点的药物主要有单抗类药物和TKI两类，在我国批准上市的药物中，这两类的代表药物分别为拮抗VEGF的贝伐单抗和抑制VEGFR2的TKI阿帕替尼。
图3.抗VEGF/VEGFR的药物类型和机制
值得注意的是，在进行抗血管生成治疗时，若用药剂量过高，则可能会由于直接破坏了肿瘤血管而造成更严重的缺氧和免疫抑制。而在应用低剂量和适中剂量的针对VEGF或VEGFR的抗血管生成药物时，则能阻断促血管生成因子的作用，使肿瘤血管正常化，减少TME缺氧，促进CD8+T淋巴细胞对肿瘤组织的浸润，提高IO的效果。
如前文所述，肿瘤血管重塑和肿瘤免疫微环境重编程之间存在着复杂的相互作用。
研究发现，在抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗研究中，T细胞的数量和活性发生了改变，肿瘤血管也趋向正常化。也就是说，肿瘤内效应T细胞的增加和激活促进了血管和TME的重塑，趋向正常化。
在上一段我们论述了肿瘤血管正常化是免疫激活的关键前提之一，而如今的证据又表明免疫细胞的激活又能反过来促进血管正常化，因此二者形成了一项正反馈的循环机制。
如下图所示，在起始阶段，免疫抑制细胞的出现和效应T细胞功能的失活形成了一个免疫抑制的TME。而在免疫检查点抑制剂激活了效应T细胞功能后，就能促进肿瘤血管正常化，促进T细胞对肿瘤细胞的浸润，改善TME，削弱免疫抑制，进而又促进更多的肿瘤血管正常化。
图4.免疫重编程与血管正常化的相互增强循环
由此可见，只需在上述机制的链条中克服部分关键阻碍，便有望形成良性循环，达到疾病控制和客观缓解的状态。目前来看，首要操作应是改善TME，也就是使血管正常化和激活免疫系统。
总而言之，免疫检查点抑制剂的血管正常化作用机制，针对的是肿瘤进展阶段中各类免疫细胞数量和活性变化的动态过程。从分子水平层面看该反馈循环，抗血管生成和免疫激活之间的协同作用依赖于抗血管生成因子和免疫调节蛋白之间的信号传递。促血管生成因子往往具有免疫抑制的功能，抗肿瘤免疫因子又能抑制肿瘤血管的生成：如VEGF会干扰树突细胞的成熟和T淋巴细胞的增殖，间接发挥免疫抑制效应，而主要的抗肿瘤免疫因子IFN，CXCL9,CXCL10和TNF也会抑制肿瘤血管生成。
重点关注的IO+抗血管生成药物方案和前景
今年ASCO公布了的IMpower150研究（Atezolizumab+化疗+贝伐单抗）的部分结果，结果显示：在PD-L1未经选择的非鳞NSCLC人群中，一线免疫治疗联合抗血管生成药物能够使患者获得具有统计学意义和临床意义的获益。
图5.IMpower 150 于2018ASCO公布的研究结果
此外，我国本土研发的PD-1联合抗血管生成药物阿帕替尼的研究（SHR-1210联合阿帕替尼用于三线治疗失败的晚期非鳞NSCLC的Ⅰb期研究）也在今年ASCO大会上公布了结果。试验结果显示，PD-1联合250mg阿帕替尼方案在晚期NSCLC患者治疗中显示出良好的耐受性与抗肿瘤疗效，并被推荐为2期研究的用药方案。在该联合用药方案中，ORR为30.8%，DCR为92.8%，mPFS达到了24周。
从有效性，安全性和药物经济学的三个维度来看，这两种用药方案都具备在国内市场被批准成为IO+抗血管生成疗法的潜力。
前段时间《我不是药神》引起全民对抗癌药物的价格关注，如今随着国家医保谈判、药企降价等福利到来，国际大药企的抗癌药都开始走“亲民”路线。
抗癌是个持久战，不管如何降价，对很多人来说，依然难以承受。国产PD-1备受期待，但国产PD-1安全性和有效性与O药K药相比如何，国产PD-1的陆续上市能否倒逼IO价格更加亲民化，这是我们未来重点关注的问题。
对于现今就能够负担起PD-1药物的患者而言，在自身条件符合治疗方案要求的前提下，联用抗血管生成药物，可能是性价比非常高的选择。联用方案总花费在免疫治疗花费的基础上提高10%-30%，若能带来显著更长的PFS甚至OS，成本效益比佳，那么有望成为未来临床上常见的方案。
2018年是中国肿瘤免疫治疗元年，而无论从机制还是从现有临床试验数据来看，免疫治疗与抗血管生成药物联用都是十分有潜力的。
将肿瘤细胞为自己量身建造的战场改造成对免疫细胞天时地利的战场，血管正常化药物或许将成为这个改造战场的奇兵。
参考文献
[1] Huang Y, Kim B, Chan C K, et al. Improving immune-vascular crosstalk for cancer immunotherapy.[J]. Nature Reviews Immunology, 2018.
[2] Dai F, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.
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