乳腺癌是每个女性的噩梦，至今为止，它是全球妇女高发的恶性肿瘤之一，也是我国女性最常见恶性肿瘤。
和其他癌症不同的是，乳腺癌治疗要看3个指标：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2），这3个指标都是蛋白质，如果乳腺癌是因为这些蛋白表达过量引起，就可以分别采用对应的药物治疗。
其中，HER2阳性约占全部乳腺癌的20%～25%，该类型乳腺癌侵袭性较高、结局差。近年来，随着一些令人兴奋的新药的临床试验产生的积极数据，未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择。
人表皮生长因子受体是一个小家族，有4位成员——HER1、HER2、HER3和HER4。作为跨膜蛋白，它们可以在细胞表面与生长因子结合，进行信号传导，调节细胞的生长、分裂和修复。大量研究跟临床试验表明HER2相比其他靶点而言更具治疗意义。比如大名鼎鼎的曲妥珠单抗。直到现在，对于HER2阳性患者，曲妥珠单抗仍是一线推荐药物。尽管如此，仍然出现了癌症发展史中不可避免的耐药性问题。
在1990年代后期，曲妥珠单抗是FDA批准的首批靶向癌症疗法之一。
目前对HER2阳性转移性乳腺癌的一线护理标准仍然是使用帕妥珠单抗（Perjeta）和曲妥珠单抗加化疗的双重HER2阻断。CLEOPATRA研究显示，与安慰剂加曲妥珠单抗和多西紫杉醇相比，将曲妥珠单抗加入曲妥珠单抗和多西紫杉醇可使中位总生存期（OS）提高近16个月。56.5个月vs40.8个月。
同样，在基于曲妥珠单抗的治疗进展后的第二线，患者应该接受ado-trastuzumab emtansine（T-DM1; Kadcyla）。在比较T-DM1或拉帕替尼（Tykerb）加卡培他滨的III期EMILIA试验中，T-DM1将中位OS延长5.8个月（30.9个月vs25.1个月）。在T-DM1后应继续使用基于拉帕替尼的疗法。
截止到2020年1月，FDA共批准了6款药物：
曲妥珠单抗：Trastuzumab (Herceptin®)
帕妥珠单抗：pertuzumab (Perjeta®)
来那替尼：neratinib maleate (Nerlynx™)
吡咯替尼：pyrotinib
T-DM1：ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®)
DS-8201：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
图卡替尼脱颖而出-延长总生存期和无进展生存期
与拉帕替尼和neratinib一样，tucatinib是一种口服TKI。然而，tucatinib仅阻断HER2，因此与其他针对多种受体的药物相比，导致皮疹和腹泻等脱靶效应更少。
一项名为HER2CLIMB的国际试验，在先前用曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER阳性转移性乳腺癌患者中测试了口服药物妥卡替尼（tucatinib）的治疗效果。
试验结果显示：在开始治疗的一年后，无进展生存率图卡替尼组33％，而对照组仅为12％。图卡替尼组的两年总生存期为45％，安慰剂组仅为27％。
而除了临床效果显著，副作用小之外，这款药物还能够通过血脑屏障，给乳腺癌脑转移的患者带来新的用药选择，在癌症转移至大脑的患者中，图卡替尼组中有25％的患者还活着，开始治疗一年后病情没有进展，而对照组中则全部进展。
图卡替尼的研究结果在接受多线治疗方案的晚期患者人群中是前所未有的！这种组合有可能成为曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗后所有HER2阳性乳腺癌患者的新护理标准！该药将在明年上半年向FDA提交上市申请。
T-DXd横空出世-疾病控制率97%！
曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd），是一种与T-DM1相似的抗体偶联药物。如果T-DM1中的抗癌药物是通过干扰癌细胞建立内部支架的能力杀死癌细胞的药物，那么T-DXd中的药物则是中断癌细胞在分裂之前复制其DNA的过程。
在一项名为DESTINY-Breast01的试验中，招募了253例先前接受过T-DM1治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。研究中的患者因转移性疾病接受了六种不同方案的治疗。
在接受推荐剂量的T-DXd的184例患者中，有61％对药物有反应，包括6％的患者完全缓解（所有癌症征兆消失）和55％的部分缓解（减少了）。无进展生存的中位数（疾病没有进展的生存时间）为16.4个月。184例患者的疾病控制率高达97％！
阿特珠单抗
在KATE2试验，正在测试T-DM1与抗PD-L1免疫治疗剂atezolizumab（Tecentriq）在先前治疗的HER2阳性晚期疾病患者中的疗效。
HER2阳性乳腺癌疫苗研发进展
HER2乳腺癌疫苗
近期，在梅奥诊所研发成功了一种新的癌症疫苗，第一例使用该疫苗的癌症患者，肿瘤已经全部消失了。目前，该疫苗正在临床试验中。
Mayo Clinic的医生表示，这种疫苗可有效清除人体中的癌细胞。后来，他透露，在临床测试的过程中，它去除了乳腺癌患者的癌细胞。这位幸运的癌症患者，她的名字叫李·默克（Lee Mercker），住在佛罗里达。
Lee Mercker是该临床试验的第一位参与者。今年3月份确诊乳腺癌后她有三个选择，手术切除肿瘤，手术切除乳房或者参加一种为期12周的新型的HER2乳腺癌疫苗的临床试验，她最终选择了临床试验。
据梅奥诊所报道，这种疫苗不仅可以阻止癌症的复发，而且可以从一开始就阻止它们的发展。目前这款疫苗疫苗还处于初期研究阶段，预计将在八年内上市。
VRP-HER2疫苗
杜克大学的Lyerly及其同事构建了一种疫苗，使用中性的病毒载体携带针对HER2蛋白的基因信息。一旦进入人体，疫苗就会瞄准癌细胞中的HER2蛋白，从而激发免疫系统对癌症发起攻击。
在临床前研究中，给小鼠植入HER2 +肿瘤细胞之后用VRP-HER2疫苗治疗小鼠，并评估HER2特异性免疫应答和抗肿瘤功能。结果：疫苗接种诱导产生HER2特异性T细胞和抗体，同时抑制肿瘤生长。小鼠的肿瘤消退了。
随后I期临床试验中入组了22名晚期HER2过表达的乳腺癌患者，测试了VRP-HER2，一组每2周接受VRP-HER2，总共三次剂量。第二组受试者接受抗HER2靶向疗法。结果：第1组（n = 4）中位总生存期OS为50.2个月，第2组（n = 18）为32.7个月。结论：VRP-HER2疫苗可以增加HER2特异性记忆CD8 T细胞，并在临床前和临床研究中具有抗肿瘤作用。
目前杜克大学的研究人员正在启动二期临床试验(NCT03632941)将VRP-HER2与PD-1（派姆单抗）结合，在晚期HER2+中进行试验。如果大家想进一步了解相关的新药试验招募信息，可以致电全球肿瘤医生网医学部。
NeuVaxTM
NeuVaxTM是(美国)研究乳腺癌HER-2蛋白疫苗，能够刺激CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD8+记忆细胞，并激活HER-2蛋白相关免疫原性肽及主要组织相容性复合体Ⅰ类抗原表位。目前NeuVaxTM仅应用于HLA-A2+或HLA-A3+乳腺癌患者，而HLA-A2/A3阴性患者未接种。Ⅰ期临床试验研究显示，接种NeuVaxTM乳腺癌患者对NeuVaxTM的耐受性良好，未出现严重不良反应；Ⅱ期临床试验研究表明，NeuVaxTM可改善HER-2阳性乳腺癌患者的总生存率，且耐受性良好，不良反应轻微，仅表现为注射部位红斑、瘙痒以及轻度流感样症状、乏力、骨痛。NeuVaxTM是目前唯一进行Ⅲ期临床试验的乳腺癌疫苗。
我们期待这些新的药物能取得更好的试验结果，尽快实现临床转换造福更多的癌症患者。
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