文章來源：《中國醫學前沿雜誌（電子版）》2016年第8卷第5期
組織編寫：李建平 1，盧新政 2，霍勇 1，李南方 3，宋雷 4，孫英賢 5，施仲偉 6，王濱燕 7，楊新春 8，謝良地 9，趙連友 10，雷寒 11，孫寧玲 12 代表中華醫學會心血管病學分會高血壓學組、中華醫學會心血管病學分會精準心血管病學學組、中國醫師協會高血壓專業委員會（1．北京大學第一醫院，北京 100034 ；2．江蘇省人民醫院，南京 210029；3．新疆維吾爾自治區人民醫院，烏魯木齊 830001；4．中國醫學科學院阜外醫院，北京 100037 ；5．中國醫科大學附屬第一醫院，瀋陽 110001 ；6．上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，上海 200025 ；7．南方醫科大學南方醫院，廣州 510515 ；8．北京朝陽醫院，北京 100020 ；9．福建醫科大學附屬第一醫院，福州 350005 ；10．第四軍醫大學唐都醫院，西安 710000 ；11．重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400042 ；12．北京大學人民醫院，北京 100044）
引用本文：李建平 1，盧新政 2，霍勇，等.H型高血壓診斷與治療專家共識[J].中國醫學前沿雜誌（電子版），2016，8（5）：23-28.
下載鏈接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract1768.shtml
中國第三次全國死因調查報告表明，腦血管病已成為我國首位死亡原因。同時，我國缺血性腦卒中仍以每年 8.7% 的速率增長 [1]。因此，我國心腦血管病防治的重點是預防腦卒中。
高血壓是腦卒中發病最主要的危險因素，在中國高血壓人群中開展的上海老齡人群硝苯地平研究（Shanghai trial of nifedipine in the elderly，STONE）、中國老年收縮期高血壓研究（systolic hypertension in China，Syst-CHINA），發生腦卒中和心肌梗死事件的比值分別為 13.0 和 6.6[2]，在日本進行的NICS 研究（national intervention cooperative study）的比值為 5.0[2]，而在其他歐美國家進行的研究比值均＜ 2.0[2]。這樣的結果說明亞洲人群，特別是中國人群，高血壓和腦卒中關係更為密切。然而，包括高血壓在內的傳統危險因素不足以解釋中國腦卒中的高發病率、高死亡率。同時，研究也提示單純控制血壓不能很好地控制我國人群的腦卒中風險。因此，尋找中國人群特有的腦卒中危險因素，勢在必行。
已有的研究結果顯示，中國高血壓患者普遍存在高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、低葉酸現象 [3-5]。另外，葉酸代謝過程中的一種關鍵的調節酶：亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahy-drofolate reductase，MTHFR）基因的 677TT 基因型在中國人群中頻率高於其他國家人群 [6]，上述因素在血壓增高的同時會大大增加腦卒中發生的危險。由於高血壓與高 Hcy 血癥在腦卒中發病風險上具有顯著的協同作用，且我國高血壓患者中有約3/4 伴有高 Hcy 血癥，為了強調其危害性與普遍性，我國學者提出 H 型高血壓的概念，即高血壓合併高 Hcy 血癥（Hcy ≥ 10 μmol/L）[7]。我國高血壓防治指南將 Hcy ≥ 10 μmol/L 作為高血壓重要的危險分層因素，並建議在對高血壓患者診斷的同時篩查 Hcy，檢出高血壓伴高 Hcy 的患者，以針對性治療。但實際調研發現，我國門診高血壓患者篩查Hcy 的比例較少，指南和臨床實踐還存在明顯的差距；另外，對於已經篩查出來的這部分患者，儘管目前的循證醫學證據支持降壓聯合補充葉酸這樣一種腦卒中預防策略，但在臨床實踐中，針對補充葉酸的方法、劑量、持續的時間、患者的隨訪等方面還存在很多困惑。鑑於此，在中華醫學會心血管病學分會的倡議和領導下，由中華醫學會心血管病學分會高血壓學組與精準心血管病學學組以及中國醫師協會高血壓專業委員會的專家共同討論制定H型高血壓診斷與治療專家共識。從我國高血壓人群自身特徵出發，制定出符合人群特徵、具有循證醫學證據的高血壓治療方案，將是應對我國腦卒中高發的重要策略，也將為高血壓患者的精準治療提供可能性。
1 H 型高血壓的基本概念
1.1 定義 伴 Hcy 升高（血 Hcy ≥ 10 μmol/L）的高血壓。葉酸缺乏和（或）Hcy/ 葉酸代謝途徑中關鍵酶的缺陷或基因突變是導致血Hcy水平升高的主要原因。
1.2 Hcy 與葉酸及 MTHFR 677TT 基因型的關係Hcy 是蛋氨酸的中間代謝產物，是一種含有巰基的毒性氨基酸。Hcy 有 3 種代謝途徑，第一個反應由維生素 B6 依賴的胱硫醚 β合成酶催化，Hcy 通過該轉硫途徑轉變為半胱氨酸；Hcy 亦可被甜菜鹼Hcy 甲基轉移酶再甲基化成為蛋氨酸，甜菜鹼作為甲基供體；Hcy 也可由蛋氨酸合酶催化為蛋氨酸，維生素 B12 是該酶的輔酶，5- 甲基四氫葉酸作為底物。MTHFR 還原 5,10- 亞甲基四氫葉酸為 5- 甲基四氫葉酸。5- 甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式（圖 1）[8]。
因此，無論是葉酸缺乏，還是 MTHFR 活性降低均會導致 Hcy 水平升高。MTHFR 編碼基因上存在一個單核苷酸基因多態性——C677T，攜帶 TT基因型的個體 MTHFR 活性降低 60%。TT 基因型頻率在其他種族的人群中為 10% ～ 12%[9]，而在中國高血壓人群中高達 25%[10]，加上我國高血壓人群平均葉酸水平為 8.1 μg/L，低於美國人群 50%[6]，使得我國高血壓人群血 Hcy 水平明顯高於美國人群。
1.3 Hcy 的危害 Hcy 導致心腦血管病的機制主要包括損害內皮細胞、氧化應激反應、改變脂質代謝及促進血栓形成等 [11]。同時，有研究表明 Hcy水平升高和高血壓的發生、發展密切相關；高 Hcy通過抑制體內內源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉換酶，產生血管緊張素Ⅱ作用於血管緊張素 1 型受體，從而導致血壓升高及血管增生等一系列病理過程 [12,13]。
1.4 H 型高血壓的流行病學現狀 一項在中國 6個城市（北京、瀋陽、哈爾濱、南京、上海、西安）進行的調查顯示 [14]，我國高血壓患者中 H 型高血壓的比例高達 75.0%。與之類似，中國腦卒中一級預防研究（China stroke primary prevention trial，CSPPT）基線數據表明 [15]，我國高血壓患者中H型高血壓比例約為 80.3%。
2 H 型高血壓與腦卒中關係的循證醫學證據
2.1 Hcy 升高對心腦血管病的影響 Hcy 升高是心腦血管病的獨立危險因素。國外薈萃分析的結果提示血 Hcy 與腦卒中及冠狀動脈性心臟病（冠心病）的發病風險顯著相關 [16]。在中國 6 箇中心進行的一項病例對照研究 [17]，共納入 1823 例腦卒中患者和 1832 名受試者作為對照，結果表明高 Hcy人群腦卒中風險增加了 87%；進一步（中位數為 4.5年）的隨訪研究證實 [18]，高 Hcy 患者腦卒中複發率增加 31%，全因死亡率升高 47%。另一項由 Sun等[19]組織的前瞻性研究共觀察 2009 例基線無心腦血管病和癌症的中國受試者，隨訪11.95年（中位數）結果表明，Hcy ＞ 9.47 μmol/L 的受試者其心腦血管事件的發生風險增加 2.3 倍；Hcy ＞ 11.84 μmol/L的受試者其死亡風險增加 2.4 倍。中國人民解放軍總醫院對我國 1993 ～ 2008 年期間高血壓患者共計17 682 例的調查表明 [3]，Hcy 水平升高是我國人群除年齡、血壓水平外腦卒中發生的獨立相關因素。
2.2 高血壓與高Hcy的協同作用對心腦血管病的影響 已有的研究顯示，高血壓與高Hcy在導致腦卒中發病風險升高方面，具有顯著的協同作用。美國數據顯示，高血壓與高Hcy同時存在，腦卒中風險男性增加11.0倍，女性增加16.3倍[20]。中國人群高血壓與高Hcy同時存在，腦卒中風險增加11.7倍[21]。
2.3 MTHFR 677TT 基因型對心腦血管病的影響 Lewis和Casas等[22,23]的研究表明，與CC基因型比較，TT基因型人群冠心病及腦卒中風險顯著增加。與之一致，在中國漢族人群中，TT 基因型患者腦卒中風險增加了55%[6]。
2.4 補充葉酸預防腦卒中的循證醫學證據 國際上既往補充葉酸預防心腦血管病的臨床研究見表1。可以看出，不同的研究所得的結論很不一致。分析其中的原因有：①大部分的研究人群是已患心腦血管病或高危患者；②在北美進行的研究，其研究對象已經接受了麵粉中強化葉酸的補充；③某些研究採用了多種維生素（葉酸＋維生素 B6 ＋維生素 B12），藥物之間的相互作用可能掩蓋了補充葉酸的效果。
2007 年的薈萃分析結果顯示 [24]，補充葉酸可以使腦卒中風險下降 18%。幾個因素可以影響補充葉酸的療效：干預時間超過 36 個月、Hcy 降低＞20%，以及在非穀物葉酸強化人群中，補充葉酸可以顯著降低腦卒中發病風險。2012 年一項納入更多研究的薈萃分析也表明 [25]，補充葉酸可以顯著降低腦卒中風險。
一項在中國高血壓人群中進行的隨機、雙盲、對照臨床研究（CSPPT[15]，共納入 20 702例無腦卒中和心肌梗死病史的中國成年高血壓患者。根據 MTHFR C677T 基因型分層後隨機、雙盲分為兩組，分別給予每日單片固定複方製劑馬來酸依那普利葉酸片（依那普利 10 mg和葉酸 0.8 mg）或單純依那普利（10 mg），期間對於沒有達到降壓目標的高血壓患者，根據高血壓指南合併使用其他降壓藥物。主要療效指標是首發腦卒中。經過4.5年（中位數）的隨訪顯示：治療後患者血壓由平均166.8/94.0 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa）降至平均 139.8/83.1 mmHg，治療期間兩組間血壓水平的差異無統計學意義；然而，以馬來酸依那普利葉酸片為基礎的降壓治療方案，與以依那普利為基礎的單純降壓治療方案相比，進一步降低21%的首發腦卒中風險。馬來酸依那普利葉酸片組的次要終點：複合心血管事件（心血管病死亡、心肌梗死和腦卒中）減少20%，缺血性腦卒中減少24%。同時，兩組間不良事件發生率的差異無統計學意義。
3.1 H 型高血壓的診斷 所有高血壓患者都應該進行血 Hcy 的檢測，高 Hcy 的診斷標準是血 Hcy≥ 10 μmol/L。
H 型高血壓患者要評估合併的其他危險因素、靶器官損害以及相關的臨床情況並進行危險分層，以制定降壓治療策略。
H 型高血壓的精準危險分層：對於 H 型高血壓患者而言，另外兩個因素：血清葉酸水平、MTHFR 677TT 基因型都可以進一步增加腦卒中發病風險，合併因素越多，危險性越高。
3.2.1 一般治療 H 型高血壓患者除進行一般的高血壓患者的生活方式干預外，推薦儘可能多地攝入富含葉酸的食物。富含葉酸的食物包括肝、綠葉蔬菜、豆類、柑橘類水果、穀類等。食物的製備和烹調會造成葉酸的流失，尤其在煮沸時損失更大。正常膳食攝入很難獲取＞ 0.4 mg/d 的葉酸，歐洲人群攝入葉酸男性僅 197 ～ 235 μg/d，女性僅168 ～ 214 μg/d[36]。
3.2.2 藥物治療 對無心腦血管病的高血壓患者，建議在降壓治療的基礎上聯合補充葉酸；對有心腦血管病的患者同樣推薦，因為沒有證據支持補充葉酸有害；從治療依從性以及經濟效益比出發對能夠耐受者，推薦含有 0.8 mg 葉酸的固定複方製劑降壓藥物；如果固定複方製劑使用後血壓不能達標，可以聯合使用其他種類降壓藥物，直至血壓達標。
3.3 H 型高血壓臨床診治中的相關問題
3.3.1 葉酸的劑量與補充的時間 既往研究提示0.8 mg/d 的葉酸具有最佳的降低 Hcy 的作用 [25]。CSPPT 研究顯示含有 0.8 mg 葉酸的固定複方製劑具有預防腦卒中的有效性及安全性。更大劑量的葉酸長期使用，是否可以進一步提高療效沒有證據，而且，其安全性值得關注。對於補充的時間，薈萃分析的結果提示補充＞ 3 年才可以降低腦卒中風險，而 CSPPT 患者服用依那普利葉酸 4.5 年，顯示出良好的有效性及安全性。
3.3.2 患者的隨訪與血 Hcy 水平的監測 H 型高血壓患者因為高腦卒中風險，應該定期隨訪血壓及 Hcy，但沒有證據支持定期進行 Hcy 的監測可以改善預後。由於血 Hcy 同時受到包括葉酸攝入、C677T 基因多態性等因素的影響，也沒有證據支持調整葉酸劑量可以相應地降低血 Hcy 水平。
3.3.3 含有葉酸的固定複方製劑與聯合用藥 有研究支持固定複方要比自由聯合具有更好的降壓以及Hcy 同步下降的作用 [37]。同時 CSPPT 研究提供了馬來酸依那普利葉酸片單片固定複方在長達 4.5 年的治療中減少腦卒中發生及複合心血管事件降低的循證證據。
3.3.4 MTHFR C677T 基因型檢測 MTHFR 677TT基因型是冠心病與腦卒中的獨立危險因素，有條件的單位應該進行基因型檢測，以幫助對患者進行危險分層。
志謝
陳大方（北京大學醫學部公共衛生學院）；範利（中國人民解放軍總醫院）；高平進（上海市高血壓研究所）；郝玉明（河北醫科大學第二醫院）；和渝斌（北京軍區總醫院）；惠汝太（中國醫學科學院阜外醫院）；吉訓明（首都醫科大學宣武醫院）；李妍（北京仁和醫院）；李悅（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）；馬志毅（北京大學人民醫院）；商黔惠（遵義醫學院心血管病研究所）；王繼光（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）；王繼徵（中國醫學科學院阜外醫院）；王立新（河北北方學院第一附屬醫院）；王怡璐（煤炭總醫院）；許頂立（南方醫科大學南方醫院）；薛浩（中國人民解放軍總醫院）；曾春雨（第三軍醫大學大坪醫院）；張巖（北京大學第一醫院）；鍾久昌（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）；鄒玉寶（中國醫學科學院阜外醫院）
參考文獻（略）
閱讀更多 醫學前沿網 的文章
