點擊藍字關注我們，陪您走好抗癌之路！
文丨癌度醫學部
近年來，以PD-1抑制劑為代表的“免疫檢查點治療”方案，因其給患者帶來的長期生存和較小的副作用，掀起一場前所未有的腫瘤治療革命，為患者帶來新希望！
然而，PD-1對大部分腫瘤的有效率僅有20-30%左右，如何提高免疫治療的有效率是醫生和患者們共同關注和亟待解決的問題。除了聯合用藥能提高PD-1有效性，科學家力圖從設計上改進或研究新型單抗，以形成多通路抑制的單抗。
“多通路”，顧名思義多管齊下，多種單抗針對不同生化途徑抑制腫瘤，就如同在軍事領域，海軍陸戰隊計劃登上對方的登陸艦，手段遍及海陸空，包括實施空降、小艇滲透、坦克登陸艦直接輸送坦裝裝備上陸，避免了單一途徑被敵軍識破後人財兩空。
車到山前必有路，科學家們通過各種方法尋找新靶點，新藥物，比如，前幾天我們編譯的文章提出的Siglec-15單抗（鏈接:
可能媲美PD-1的跨時代新藥，Siglec-15單抗橫空出世！
）
今天，小編再給大家帶來一個好消息，另一類新型藥物NKG2A單抗有望大放異彩。
頂級科學雜誌之一《CELL》上發表了一篇文章，提出了一種抗腫瘤免疫療法的新型靶點NKG2A受體分子。這如同哥倫布發現新大陸一般，在這片樂土上，科學家將針對該靶點培育出高效適用的單抗藥物。
它的到來，將會為我們廣大的腫瘤患者們開啟一扇新的希望大門。
免疫療法的原理及多通路抑制的可能性
我們機體的免疫系統，有NK細胞、T細胞等作為剿滅腫瘤細胞的特警，它們身上帶有證件查驗器。自身組織細胞若攜帶了比如PD-L1蛋白的“證件”，會作為良民放行。
可是狡猾的腫瘤細胞不會坐以待斃，它們會基因突變出表達PD- L1等的能力，偽造“證件”逃之夭夭。免疫系統也不是吃素的，除了已知的PD-1/PD-L1證件系統，還有很多未知的膜蛋白也可作為查驗的“證件”。
道高一尺魔高一丈，腫瘤細胞也能進化表達這些蛋白，這些蛋白及其受體就是抗腫瘤免疫療法的新靶點。只要科學家針對這些新靶點設計新單抗，實現多通路抑制腫瘤細胞，就提供了提高免疫療法有效性的契機。
新型靶點NKG2A受體到底是什麼？
NKG2A受體與名氣大的PD-1受體同屬特警衣服上的兩個證件查驗器，它們有相同的地方：都是免疫細胞膜上的蛋白，身體裡都包含ITIMs（免疫受體酪氨酸相關的抑制性基序）的結構。兩個查驗器通過不同的機制識別特定的“證件”，如果單抗阻止了查驗器識別假證件，就會引起免疫細胞作為特警殺滅“假良民”腫瘤細胞。
從上圖可以看出，PD-1受體僅存在於部分T細胞上，而NKG2A受體作為靶點的優勢在於，它同時還存在於部分NK細胞上。由於NK細胞和T細胞具有不同的殲敵機制，如果腫瘤細胞試圖逃脫T細胞盤查，恰好就落入NK細胞的火力範圍。NKG2A單抗能通過激活NK細胞和T細胞兩條途徑雙管齊下殺死腫瘤細胞。其中NKG2A單抗激活NK細胞需要協同EGFR受體抑制劑，比如西妥昔Cetuximab，激活CD8+ T細胞需協同PD-1抑制劑，如Duvalumab（商品名:Imfinzi）。
目前NKG2A單抗進展情況
《Cell》上這篇文章研究的是一種NKG2A單抗Monalizumab，它是一種人源化的單克隆抗體，能表達一種脫離標記物CD107a激活細胞毒細胞。該文章動物藥效實驗設立四個試驗組，單獨使用Monalizumab單抗、單獨使用PD-L1單抗、聯合使用Monalizumab單抗和PD-L1單抗及對照組，分別皮下注射於接種了B細胞淋巴瘤細胞的小鼠。
結果發現，單獨使用PD-L1單抗能避免至多40%的腫瘤小鼠死亡，雖然單獨使用Monalizumab無顯著的抗癌作用，但聯合使用Monalizumab和PD-L1單抗能避免至多75%的腫瘤小鼠死亡，顯示了NKG2A單抗聯合用藥的強大潛力。
Monalizumab的藥效試驗不僅在小鼠層面開展，還通過31例鱗狀細胞頭頸癌的患者進行Ⅱ期臨床試驗，結果同樣喜人。
試驗分別使用了不同劑量的Monalizumab和西妥昔聯合用藥。中期結果顯示，有50%的患者病情得到穩定控制，其中甚至有一名患者病灶完全消失。
Monalizumab的安全性也得到肯定。截止到2018年10月，參與治療的患者達到40名，沒有出現額外的安全性問題，其安全性與AACR2017和2018年提供的數據一致。
Jérôme Fayette教授評論說：“這些數據顯示出，Monalizumab和Cetuximab聯合治療對患者具有高度的反應率和反應持久性。
正是因為NKG2A單抗Monalizumab的藥效結果顯著，2018年10月24日，全球領先製藥公司阿斯列康宣佈以1億美元首付獲得法國生物技術公司Innate Pharma SA的NKG2A抗體Monalizumab，總價估約12.7億美元。阿斯利康圍繞Monalizumab同時開啟了5項臨床試驗。有了製藥巨頭公司的青睞和栽培，相信NKG2A單抗的道路會順利，也期待Monalizumab儘早上市造福廣大患者。
——————
參考文獻
Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells. CELL
癌度為患者蒐集到了參加臨床試驗的渠道，免費試用PD-1等靶向藥物。
癌症患者和家屬可以點擊鏈接報名：
閱讀更多 癌度 的文章
