文章來源：中華內分泌外科雜誌,2018,12（1）
摘 要
目前，乳腺癌的發病率居國內外女性惡性腫瘤之首，發病年齡趨於年輕化。由於保乳術後腫瘤殘腔的局部改變，傳統的保乳手術聯合全乳及瘤床加量外照射無法精確定位且整個療程較長。採用術中放療（intra-operative radiation therapy，IORT）能很好的避免呼吸運動及體位改變帶來的影響，並在術中即刻對瘤床進行精確照射。對患者而言，IORT縮短放療週期並減少對皮膚和皮下組織的照射，從而使IORT具有方便、易接受、併發症相對較少、美容效果好等優點。近年來，對早期乳腺癌的保乳治療越來越多的腫瘤防治中心採用保乳手術聯合IORT的方式並對術中放療的適應證、方式、劑量、療效及預後做了相關研究。
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，且發病率逐年上升。在歐美國家，乳腺癌的發病率居女性惡性腫瘤之首；在我國，乳腺癌在女性惡性腫瘤中最為常見且其發病趨於年輕化。保乳治療目前已是國際公認的早期乳腺癌的首選治療方式，乳腺癌保乳手術後行放射治療能進一步提高局部控制率、降低術後復發風險。研究證實，保乳術後行放射治療能降低75%的局部復發。目前，保乳手術聯合術後全乳及瘤床加量外照射（external beam radiotherapy，EBRT）治療被認為是乳腺癌保乳治療的"金標準"。
研究發現保乳治療後80%~90%的局部復發位於瘤床或瘤床周邊部位。傳統的保乳手術聯合外照射治療能有效的降低腫瘤的局部複發率，但由於保乳術後腫瘤殘腔發生水腫、纖維化、萎縮等局部改變，這使得放療科醫生無法做到對瘤床及邊緣的精確定位，同時術後放射治療療程較長，於是將術中放療（intra-operative radiation therapy，IORT）引入乳腺癌的保乳治療。即在保乳手術過程中對腫瘤床進行照射，其排除了患者呼吸運動和體位改變帶來的影響，保證了腫瘤殘腔及邊緣定位的精確性和接受放射劑量的準確性，從而更好地保護周圍正常組織。
近年來，對早期乳腺癌的保乳治療，越來越多的腫瘤防治中心採用保乳手術聯合術IORT的方式，並對術中放療的適應證、方式、劑量、療效及預後做了相關研究。現就目前國內外對早期乳腺癌保乳手術聯合術中放射治療的研究現狀作一綜述。
一、基本概念
IORT指在手術過程中給予單次分割劑量直接對瘤床進行照射，通常為8~21 Gy，而後根據腫瘤擴大切除標本切緣病理結果，有些患者在術後還需行EBRT。
二、早期乳腺癌IORT適應證
關於IORT適應證，美國放射腫瘤學會達成以下共識：
①"適宜"人群：年齡≥50歲、至少2 mm切緣陰性、原發腫瘤分期為Tis或T1、低危乳腺導管內原位癌（需同時滿足以下條件：篩查發現、低至中等核分裂相、腫瘤直徑≤2.5 cm、至少3 mm切緣陰性）。
②"可考慮但須警慎"人群：年齡40~49歲且符合其他"適宜"標準、年齡>50歲且至少具有以下病理因素中的一種且無"不適合"因素。病理因素包括：腫瘤直徑2.1~3.0 cm、T2、接近切緣（<2 mm）、侷限脈管浸潤、ER（-）、臨床上單病灶大小2.1~3.0 cm（鏡下可為微小單病灶）、浸潤性小葉癌、乳腺導管內原位癌直徑≤3 cm但不完全符合"適宜"標準、廣泛導管病灶≤3 cm。
③"不適宜"人群：年齡<40歲、年齡40~49歲但未達到"可考慮但須警慎"標準、切緣陽性、乳腺導管內原位癌直徑≥3 cm。國內對早期乳腺癌IORT的研究相對較少，目前暫無統一標準。
三、早期乳腺癌IORT方式及劑量
傳統的IORT由於設備技術限制，通常需將手術患者從手術室搬運到放射治療室或專門的術中放療室。自第一臺名為Intrabeam的術中移動放射治療設備問世之後，又出現了其他移動的直線加速器系統（美國產的Mobetron設備，意大利產的Novac-7設備和Liac設備）。目前IORT有2種不同的技術：一種是使用直線電子加速器的術中電子線照射（electrons intraoperative therapy，ELIOT），另一種是使用低能X線照射的術中定向放療（targeted intraoperative radiothera-py，TARGIT）。
1.ELIOT：
ELIOT用於早期乳腺癌的保乳治療最早被意大利米蘭的歐洲腫瘤協會推廣發展，是基於腫瘤切除後採用高能量電子線（3~12 MeV）對瘤床進行單次大劑量照射的放療技術。常用的ELIOT系統有為意大利產的Novac-7系統、Liac系統和美國產的Mobetron系統。其中Novac-7系統、Liac系統於腫瘤局部擴大切除術後進行，而Mobetron系統可帶瘤照射，亦可於腫瘤局部擴大切除術後進行。手術中將乳腺的實質與胸大肌筋膜分離，並將鋁-鉛擋板置於乳腺下方用於保護胸壁、心臟和肺組織。同時，照射中需保證切緣外1.5~3.0 cm達到照射劑量。
ELIOT放療方式大致可分為2類：一是用於瘤床補量，術中照射9~12 Gy，術後再行常規分割全乳腺放療45~55 Gy；二是完全替代術後EBRT，術中照射15~21 Gy。目前的研究證實，2種方法在局控率、不良反應及美容效果方面均極具潛力。關於術中放療的靶區和劑量，目前尚無統一標準。Orecchia和Veronesi等研究發現，患者可耐受單次照射21 Gy且認為其與全程EBRT等效。然而有研究認為乳腺癌單次照射15 Gy時的生物等效劑量與EBRT 50 Gy/25次相近。
2
.TARGIT：TARGIT使用的是Intrabeam系統，其放射源可直接提供30~50 kV的X線。對於早期乳腺癌保乳術患者，均採用的是50 kV的X線。Intrabeam裝備有直徑從1.5~5.0 cm的球形施源器，需依據術腔形狀進行施源器和能量大小的選擇，若無有效的防護措施，在放置施源器前需確保剩餘組織距胸壁和皮膚≥1 cm。
對於單純型TARGIT患者，術中照射20~40 min，在瘤床外1.0 cm和0.1 cm的處方劑量分別為5~7 Gy和20 Gy。TARGIT也可用於保乳術患者的瘤床加量照射，術後繼續EBRT。
3.2者優缺點比較：
ELIOT的優點在於劑量分佈較其他射線更均勻，劑量跌落快，劑量率高，治療時間短且可用於不規則術腔。Novac-7系統和Liac系統放療多在明確病理標本切緣情況之前進行，如病理結果回報切緣陽性，需再行擴大切除術，那麼本應進行術中放療的範圍就應擴大，但事實上，不可能再次進行術中放療。
Mobetron系統可先於腫瘤局部擴大切除術進行，彌補了使用Novac-7系統和Liac系統中若病理報告切緣為陽性無法再次術中放療的侷限性。相比之下，Intrabeam系統射線衰減更快，可能會造成靶區漏照、治療不足，但可更好的保護肺及乳腺組織。
四、早期乳腺癌IORT的應用療效及預後
目前，國外已經就早期乳腺癌IORT開展了多項臨床研究，並對患者的局部復發情況、併發症、不良反應、生活質量及美容效果等進行了短期及長期的隨訪。目前大多數研究認為，對早期乳腺癌患者進行IORT是安全有效的；對患者而言，術中放療縮短放療週期且減少對皮膚和皮下組織的照射，從而使IORT具有方便、易接受、併發症相對較少、美容效果好等優點。國內目前尚無長期隨訪資料。以下分別就ELIOT和TARGIT在國外的應用療效及預後進行闡述。
1.ELIOT的應用療效及預後：
研究證實單純ELIOT（單次21 Gy）對早期乳腺癌患者是安全、有效的。Veronesi等對單純採用ELIOT（單次給量21 Gy）治療進行了大樣本（n=1822）的臨床研究。研究結果顯示患者5年和10年的總體生存率分別為97.4%、89.7%。中位隨訪36.1個月，局部複發率為2.3%，出現同側乳腺癌為1.3%，遠處轉移發生為1.4%；局部的脂肪壞死和纖維化分別為4.2%和1.8%。
Veronesi等正在進行一項隨機分組研究，該研究中將1305例隨機分為術中放療組（n=651；放療劑量：單次給量21 Gy）和外照射組（n=654；放療劑量：50 Gy，2 Gy/次隨後瘤床推量10 Gy）。中位隨訪5.8年，5年的同側乳腺複發率為4.4%（術中放療組35例）vs0.4%（外照射組4例）（P<0.0001）。目前可提供的副反應研究數據（術中放療組n=464，外照射組n=412）顯示術中放療組的皮膚副反應明顯少於外照射組（P=0.0002）。
Fastener等對1109例進行了ELIOT（中位劑量為10 Gy）+EBRT（50~54 Gy，1.7~2.0 Gy/次）治療。中位隨訪72.4個月，腫瘤的局部控制率為99.2%，按年齡分組顯示每年的乳腺癌複發率分別為0.64%（<40歲）, 0.34%（40~49）歲, 0.21%（50~59）歲及0.16%（≥60歲）。其結果說明採用ELIOT對瘤床進行補量照射的有效性。
Vanderwalde等採用Mobetron系統在腫瘤切除前進行IORT（單次給量15 Gy）進行了Ⅱ期臨床試驗（n=53）。中位隨訪69個月，15.1%的患者出現同側乳腺癌（其中5例出現手術部位的復發，1例出現手術部位的乳腺導管內原位癌，1例出現多中心病灶，1例出現手術部位的復發、局部淋巴結的復發及遠處轉移）。
隨訪5年和6年，分別有13%和15%的患者出現同側乳腺癌。其局部復發高於預期可能由以下原因所致：
①其照射邊界是由術前超聲界定的，未行術中超聲，可能導致腫瘤為完全進入照射野；
②53例採用的是單純IORT，術後未行EBRT，但為了減小副反應，研究者對腫瘤的給量（15 Gy）低於其他臨床試驗（21 Gy）。
但該研究仍提示我們，腫瘤切除前進行IORT可能並未明顯改善腫瘤的局部控制。
2 .TARGIT的應用療效及預後：
Vaidya等進行的TARGIT-A研究是一項國際多中心合作的前瞻性隨機Ⅲ期臨床研究，納入來自9個國家、28個治療中心的2 232例乳腺癌患者，為比較50 kV低能X線IORT（瘤床表面劑量20 Gy）與EBRT（50~56 Gy，2 Gy/次）的療效，患者隨機進入TARGIT組和EBRT組。1 113例接受IORT的患者中，14%的患者因術後病理提示高危因素而接受了術後外照射（46~50 Gy，2 Gy/次）。隨訪4年，TARGIT組和EBRT組的局部複發率分別為1.20%和0.95%（P=0.41）；TARGIT組和EBRT組的主要毒性反應發生率分別為3.3%、3.9%（P=0.44），其中TARGIT組（0.5%）Ⅲ級以上毒性反應的發生率明顯低於外照射組（2.1%）（P=0.002）。
Vaidya等進行的TARGIT-A最新研究共納入3451例乳腺癌患者，其中1721例接受IORT的患者中，14%的患者因術後病理提示高危因素而接受了術後外照射（46~50 Gy，2 Gy/次）。隨訪5年，TARGIT組和EBRT組的局部複發率分別為3.0%和1.3%（P=0.042）。目前仍認為TARGIT可替代EBRT用於早期乳腺癌患者的治療，但同時需強調嚴格選擇"適宜"人群。
研究發現單純TARGIT和TARGIT+EBRT患者與單純EBRT患者的纖維化、乳腺水腫、萎縮、潰瘍、淋巴水腫、色素沉著及疼痛評價上無明顯差別。尤其是在放療後的疼痛評價上面，單純TARGIT患者較單純EBRT患者的疼痛改善不明顯；而TARGIT+ EBRT患者甚至較單純EBRT患者疼痛更明顯，生活質量更差。Grobmyer等對72例Intrabeam治療的患者隨訪1年，無局部復發且92%的患者對美容效果較滿意。Wenz等對154例TARGIT+EBRT患者隨訪5年，其總體生存率87.0%，局部複發率98.5%。有5%的患者瘤床的纖維化達Ⅲ級。
而Engel等的研究提示我們需注意TARGIT治療後患者的脂肪壞死和手術切口的鈣化情況。其對258例的研究發現，採用TARGIT治療患者發生脂肪壞死率較EBRT明顯增高（56% vs 24%）；手術切口的鈣化率也明顯增高（63% vs 19%）。
臨床上，我們不免出現計劃靶區漏照的情況，也會影響治療效果。主要的原因包括：腫瘤與皮膚距離過近和手術腔過大；其他原因包括：時間短缺，Intrabeam裝置意外維修，不適合的手術解剖條件和不合格病理結果。除了合適的解剖條件，精確的術前超聲及嚴格的跨學科成功應用術中放療術前的管理是也非常重要的。
五、總結
目前，國外已對IORT用於早期乳腺癌患者做了大量的臨床研究並對患者的局部復發情況、併發症、不良反應、生活質量及美容效果等進行了短期及長期的隨訪。大多數研究者認為IORT具有保護周圍正常組織、縮短治療週期、照射野精確、良好的局部控制等優點，IORT可替代傳統的EBRT成為部分低危的早期乳腺癌患者的首選，但對患者的選擇尚無明確的標準。
對另一部分具有高危因素的早期乳腺癌患者，可考慮行IORT聯合術後EBRT。還有待進一步的臨床試驗來驗證何種類型的早期乳腺癌患者可行單純IORT或IORT聯合EBRT。IORT用於早期乳腺癌患者在國內仍處於探索階段。相信隨著國內外IORT技術的不斷髮展、研究的不斷深入、適應證的確定及推薦劑量的明確，IORT會成為越來越多的早期乳腺癌患者的選擇。
參考文獻【略】
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