在過去20年的大部分時間裡，針對腫瘤中基因異常的療法，不論是在製藥公司和醫院，還在是資本市場都大行其道，繁榮異常。
2017年8月，諾華公司(Novartis)靶向CD19的細胞基因療法Kymriah被美國FDA批准治療B細胞前體急性淋巴性白血病，成為首個利用患者自身免疫細胞製造的個性化CAR-T療法。緊隨其後，Kite Pharma的Yescarta於2017年10月被FDA批准治療復發或難治性大B細胞淋巴瘤，促成吉利德(Gilead)斥資120億美元收購了該公司。這兩款療法的批准及相關交易激發了對無數從事細胞基因療法(cell and gene therapy, CGT)的初創企業的投資熱情。
圖表1. Kymriah和Yescarta作用機制示意
來源：
pharmaceutical-technology.com，中康產業資本研究中心
表面看來，製藥公司和研發機構似乎已經把尋找新的靶向抗癌藥物的工作放在了一邊。但是事實並非如此，大大小小的製藥公司仍在繼續尋找癌症的分子驅動因素，並開發相應藥物來阻止這些因素。
總體來說，3種類型的藥物主導了靶向癌症藥物管線。首先是阻斷酪氨酸激酶(tyrosinekinase)這種致癌激酶的藥物，即酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。它們在21世紀之初形成了腫瘤藥物開發的支柱，並在今天繼續推動著人們的研發興趣。通常情況下，最初對TKI有響應的癌細胞會進化以規避它們，這一問題激發了一種全新的靶向藥物設計來對抗耐藥性。最後，提高免疫系統識別和對抗癌症能力的藥物，即腫瘤免疫療法，正在迅速增加。
對於腫瘤靶向療法的狂熱研究不僅照亮了癌症患者改善生命質量的前景，而且同時為資本市場創造了機會，使得資本可以通過踏足一波又一波的靶向腫瘤治療研發和商業化浪潮，不斷獲得增長。
對於癌症新靶標的尋覓
製藥公司日漸豐富的管線，加上過去幾年來大量高值交易，顯示出製藥界和投資界對靶向抗癌藥物的持續濃厚興趣。根據英國諮詢公司Informa的數據，在2018年至2020年期間，在研腫瘤免疫療法數量增長了16%，達到2731種，而同期非免疫靶標的抗癌療法管線增長了3%，達到2450種。在製藥公司管線覆蓋的前25種疾病中，有16種是不同類型的癌症，其中乳腺癌、肺癌和結直腸癌領先。
那麼是什麼推動了癌症靶向療法的迅猛發展呢？
第一，生物標誌物(biomarker)檢測越來越容易且可得。帶來此種改變的公司之一是羅氏控股公司FoundationMedicine，其FoundationOne CDx於2017年11月成為美國FDA批准的首項基於NGS的泛瘤種伴隨診斷服務產品，它可以檢測出324種致癌基因和可被藥物靶向的重排基因。今年5月，FoundationOne CDx被批准作為諾華的口服小分子MET抑制劑Tabrecta(capmatinib，卡瑪替尼)的伴隨診斷。Tabrecta用於治療局部晚期或轉移性MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。
圖表2. FDA批准的21種藥物使用FoundationOneCDx作為伴隨診斷
來源：Foundation Medicine官網，中康產業資本研究中心
生物標誌物檢測的進步有助於藥監機構簡化其審查靶向癌症藥物的方法。2018年，美國FDA發佈了兩份關於開發和驗證下一代基因測序的指導文件。FDA局長Scott Gottlieb博士聲明，這些指南是為了給開發者提供支持新技術的新工具。此外，根據塔夫茨藥物開發中心(Tufts Center for Drug Development)的一份報告，
在截至2018年的十年間，FDA批准抗癌藥物的時間比其他治療領域縮短了48%。這是因為FDA實行了新的“優先審查”資格和其他旨在加快新藥評估的程序，而這些政策尤其使抗癌藥物製造商受益。據專注於醫療保健領域的專業投行SVB Leerink(硅谷銀行SVB的四大業務板塊之一)的數據顯示，在過去十年中，77%的用於治療癌症的激酶抑制劑被納入了優先審評。FDA也已經表示出對超越傳統癌症治療方式的新方法的支持，即不再基於癌症在體內的發生位置。2017年，FDA批准默克公司(Merck& Co)的抗PD-1藥物Keytruda，用於治療微衛星不穩定性高(MSI-H)的腫瘤，無論其在體內的位置如何。當複製過程中出現錯誤時，MSI-H癌細胞無法正確修復其DNA。這種缺陷最常見於結腸癌、胃癌和子宮內膜癌，但也可能出現在數十種其他類型的癌症中，因此FDA的批准為默克的免疫腫瘤學重磅藥物被廣泛用於MSI-H腫瘤打開了大門。
圖表3. 在12019例不同類型腫瘤中dMMR/MSI-H的分佈
來源：Science，中康產業資本研究中心
靶向藥物的相關交易火熱
靶向藥物研發熱潮帶來了眾多具有極大商業潛力的研發資產，圍繞這些高值資產的合作交易也風起雲湧。過去幾年中，一些最大的製藥行業交易都集中在靶向腫瘤療法上，而激酶抑制劑也在那些產生最高收購報價的藥物之列。自2010年來的70例聚焦腫瘤的併購中，有20例包含了激酶抑制劑。據投行SVB Leerink數據，這些交易的總價為970億美元。
2019年，有兩筆圍繞激酶的大型收購完成，價值近200億美元。禮來公司(Eli Lilly)以80億美元收購Loxo Oncology，為腫瘤學的交易大年定下了重要基調。這項交易使禮來獲得Vitrakvi(larotrectinib，拉洛替尼)，它是首個被批准用於治療任何帶有NTRK(神經營養性酪氨酸受體激酶)基因融合的腫瘤的TRK(原肌球蛋白受體激酶)抑制劑，而不論其在體內的位置如何。拉洛替尼以TRK基因為靶點，這些基因以與其他基因融合的方式來加速腫瘤生長。在支持批准的臨床試驗中，拉洛替尼對各種癌症的有效率為75%，包括甲狀腺癌、軟組織肉瘤和嬰兒纖維肉瘤。
圖表4. 拉洛替尼臨床試驗中不同瘤種患者的腫瘤尺寸最大變化
來源：NEJM，中康產業資本研究中心
今年5月，禮來對Loxo Oncology的收購再獲回報，美國FDA批准第一款RET抑制劑Retevmo(selpercatinib)，用於治療RET基因突變或融合的肺癌或甲狀腺癌。在未接受任何治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，該藥的有效率為84%。在甲狀腺癌中，Retevmo在84%為治療的RET融合患者中產生了應答。
2019年6月，輝瑞公司(Pfizer)以114億美元收購Array BioPharma公司，主要目的是為了獲得MEK抑制劑Mektovi和BRAF抑制劑Braftovi。這兩種藥物已經被批准用於治療黑色素瘤，此外還有30+項研究正在對多種實體瘤進行測試。這可能推高了輝瑞的每股收購報價，較ArrayBioPharma宣佈收購前的收盤價溢價62%。
免疫腫瘤學是交易的另一推手
在腫瘤靶向療法相關交易中，除了激酶抑制劑，免疫腫瘤學(immuno-oncology)研發資產同樣炙手可熱。為了收購IL-2靶向實驗藥物THOR-707的開發公司Synthorx，賽諾菲(Sanofi)不得不報出高於其他三個競購者的價格，最終在2019年12月以25億美元、高達172%的溢價達成交易。
圖表5. THOR-707的作用機制、活性及安全性
來源：SY Investing，中康產業資本研究中心
THOR-707的吸引之處在哪裡？在靶向IL-2(白介素2)的過程中，該藥物增加了效應T細胞和自然殺傷細胞的數量，這兩種細胞都是免疫系統識別和對抗癌症的關鍵。賽諾菲的研發主管John Reed預測，THOR-707將成為下一代免疫腫瘤學聯合療法的基礎，儘管Synthorx尚未產生臨床試驗數據來支持這一預測。
結 語
製藥界和投資界對於癌症靶向療法的關注，導致了癌症藥物批准的激增。根據塔夫茨藥物開發中心的統計，自2010年以來，癌症藥物已經美國FDA所有的新藥批准中佔比27%，而在1980年代，這一數據僅為微不足道的4%。
儘管癌症靶向療法數量激增，但是藉助在某些方面的優勢或不可替代性，其中一部分仍能開出高價。例如，首個NTRK抑制劑拉洛替尼上市時的價格接近每年40萬美元。隨著靶向藥物製造商逐步通過醫保提高覆蓋範圍，他們正在收割市場，取得回報。
