高纯度EPA（IPE）结构更稳定，REDUCE-IT引领心血管风险管理进入新纪元。
受新冠肺炎疫情影响，第69届美国心脏病学学会科学年会（ACC 2020）由线下改为线上会议。由于线上参会的便利性，本次会议受到了全世界心血管内科专家同道的热切关注。与往届会议一样，本次会议也发布了大量心血管领域的最新进展和诊疗经验。
在2020ACC中美对话直播间，来自中美两国的顶级心血管专家为听众带来了一场以“控制心血管风险“为主题的学术讨论。各位专家分别就研究进展、指南变迁、残余风险管理进展、二十碳五烯酸乙酯（icosapent ethyl, IPE）的疗效及作用机制等议题进行了深层次的探讨。
在此之余，中美专家也针对临床研究和指南细节进行了自由问答和解析。现特将自由讨论环节的问答做一整理，以飨读者。
01 临床试验结果多样，唯有IPE效果显著，如何理解？
马长生教授：既往以Omega-3干预的研究多数为阴性结果，本次REDUCE-IT研究以IPE为干预得到了显著阳性结果。我们应如何理解这一差异？
Deepak L. Bhatt教授： 既往关于甘油三酯（TG）降低的研究多数为阴性结果。REDUCE-IT研究中，IPE给药方式为2 g bid，而以往临床研究中的给药方案剂量或低于4 g/d，或干预用药是DHA和EPA的混合制剂，因此难以体现干预的效果。EPA有稳定细胞膜的作用，因此对于动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）预防是有效的，但DHA的作用并不明确。我认为，剂量和纯度是结果有差异的根本原因。
郭艺芳教授：正如马长生教授所言，目前所有以处方Omega-3s（RxOMs）作为干预手段的RCT研究中只有REDUCE-IT为阳性结果，以EPA有效而DHA无效的解释是否充分？如果事实如此，为何DHA与EPA的混合制剂也未能得到阳性结果？另外，如果我们认为EPA才是降低心血管风险的关键物质，那么今后所有的临床研究是否可以考虑仅以EPA作为干预手段，而不采用混合制剂？
李勇教授：回顾以往以小剂量混合制剂作为干预措施的临床研究，我们还是可以观察到在高危患者群体中使用RxOMs存在一定临床获益，但由于混合制剂以及剂量不足，并未得出用药可导致显著差异的结论。
VITAL研究认为1 g/d可带来8%ASCVD风险降低，若以数值考虑，4 g/d剂量对应25%-30%风险下降，这样的可能性也许存在。但若以这样的观点来看：STRENGTH研究使用的4 g/d DHA/EPA混合制剂（且EPA占比为70%）应该会有阳性结果才对，但事实却并不如此。
也许REDUCE-IT和VITAL对照组采用的干预手段差异（矿物油vs.玉米油）是造成结局不同的原因，也许还有其他机制。如果我们认定造成REDUCE-IT和STRENGTH的结论迥然并非对照组用药因素导致的话，今后以纯EPA作为干预手段的方案或许是可推行的。
郭艺芳教授：您是否赞同EPA有益，但DHA不仅无益且可能有害的推论？如果以这样的观点看STRENGTH研究，则可以解释30%的DHA将抵消70%EPA益处。
Deepak L. Bhatt教授：这确实是一个有趣的问题，我们观察到同样获得阳性结论的JELIS研究是不含DHA的，目前也观察到仅EPA有心血管保护作用。
另外，STRENGTH的次要重点是中性的。也就是说在评价药物是否有作用时，需要思考研究的终点是什么，是分离还是综合终点。分离终点研究不能与REDUCE-IT相提并论，未来也许会出现更多阴性和阳性研究结论，但不变的，是仍然需要更多的受试者以及研究数据来佐证目前研究的问题。对于膳食补充所用的Omega-3来讲，现有证据已经证实无效，因此不需要更多探讨。
施仲伟教授： 目前除了4 g/d外，是否存在其他剂量研究？
Deepak L. Bhatt教授：REDUCE-IT研究采用2 g bid给药模式，但2007年发表的JELIS研究是1.8 g/d（600 mg tid），亚组分析也得到了“EPA可预防日本高胆固醇血症患者主要心血管冠脉事件”的结论，但REDUCE-IT研究中降低幅度更明显。
基于REDUCE-IT研究强有力的证据，对于西方人群，4 g/d的用法是值得推荐的。但对于中国人群是否应适当减量还要进一步探究。但既往研究证实，中西方患者对于许多药品的获益及耐受的差别不大，因此，中国人群使用此类剂量应当是安全有效的。
彭道泉教授：目前在TG不高的患者中也观察到了EPA临床获益，而IPE与EPA结构不同，两者的效果是否相同？另外，Omega-3中包含EPA和DHA，我们是否可以直接对患者进行Omega-3的治疗？
Deepak L. Bhatt教授：REDUCE-IT研究结果证实IPE带来的临床获益是独立于TG水平之外的，且IPE带来的获益也独立于患者基线时的EPA水平。
基线时EPA水平高的患者在使用IPE后依然可以获得临床获益。对于心血管风险降低25%的获益，我认为大部分源自EPA，今后也需要更多证据证实TG水平降低本身是否与心血管风险降低具有相关性。实际上，IPE对于心血管风险降低的获益只有小部分来自于TG水平降低，其作用可能并不完全在于降低TG。
对于二级预防，以及高风险患者的一级预防，即使TG水平低，也依然要考虑IPE可能带来的获益。对这类患者要延长观察时间，若人群量大且时间足够长，我们或许可以得到阳性结果。尽管IPE与EPA结构具有差异，但IPE在体内可以代谢成为EPA，且IPE结构更加稳定。
Michael Miller教授：STRENGTH研究中采用了DHA与EPA的混合制剂，相较于安慰剂组，干预组出现了10%左右的轻度获益，但不具有统计学意义，且制药公司认为此种程度的降低并不会让患者有远期的心血管获益，因此该项研究提前终止。那么直到现在，最令人震撼的就是REDUCE-IT研究中IPE使心血管风险降低的阳性结果。
02
IPE对心血管一级预防与二级预防的意义，及其对中国指南制定的影响
唐熠达教授：目前，我们正在筹备IPE与心血管疾病一级预防相关的研究，因此想探讨一下IPE对于一级预防以及二级预防的作用。
Deepak L. Bhatt教授：目前，美国和加拿大普遍认为，糖尿病、高血压、高血脂、高C-反应蛋白、肥胖也是心血管疾病危险因素。
我们认为风险降低与二级预防的效果是相关的。我曾提到剂量与效果的相关性，不管是在二级预防还是一级预防中，这种关联都是存在的。
尽管我们没有将一级和二级预防分开来看，但在曲线上来看，使用他汀和使用IPE都可以观察到一级和二级预防的提前分离，一级预防改善预后会向后推迟1-2年。
因此我认为REDUCE-IT研究对于糖尿病患者使用IPE进行一级预防提供了较高级别的证据：美国糖尿病协会制定的《2020年美国糖尿病诊疗标准》中则推荐，确诊ASCVD或伴有其他心血管危险因素的患者，经过他汀治疗后LDL-C达标但TG仍在1.5-5.6 mmol/L范围时，可考虑使用IPE。
另外，由于在REDUCE-IT研究中，一级预防的所有对象均为糖尿病患者，但二级预防并不都是糖尿病患者。因此我认为以糖尿病患者作为一级预防的观察对象是非常有意义的，而在二级预防方面则可以推及至所有患者。
就目前美国的医疗系统而言，使用IPE是性价比很高的一种干预方法。实际上，在美国相关的药物经济学研究中，IPE是近年来极少被证实可以有效提高整体医疗成本效益的一种药物。
Michael Miller教授：回顾REDUCE-IT研究，我们可以看到安慰剂组的年事件率为5%-6%，将IPE作为一级预防用药，可降低约10%心血管事件风险，而作为二级预防用药可降低近20%心血管事件风险。
显然，IPE作为二级预防药物，对心血管风险的降低更为有效。既往研究已经证明，EPA水平升高可以降低心血管事件风险，这点在一级以及二级预防中都显示出强相关性。我们也希望更长时间的随访观察，可以为一级和二级预防效果增添更多证据。
03 未来，TG或将成为ASCVD风险的新标记物
刘静教授：我们应如何认识TG对于心血管疾病的致病作用？在10年ASCVD风险指标中并没有纳入TG这一项，对于一级预防来讲是否应将TG纳入呢？
Michael Miller教授：TG是十分重要的生物标志物，高TG水平会引起残粒体中胆固醇水平升高，也会引起脂蛋白构型变化。此时颗粒具有较高的致病性，LDL也更容易氧化，更易沉积于内皮细胞并引起粥样斑块。明年ACC可能会重新评估TG对于一级预防的风险。
他汀是降低LDL-C治疗的基石，以往在评估患者ASCVD风险我们会着重考量患者的LDL-C水平。但我们已经有越来越多的证据表明TG的ASCVD致病性。因此，在高危患者中，TG升高大于150 mg/dL时也需要对TG进行干预。
显然，IPE作为联合用药有望使此类人群获益。另外，由于REDUCE-IT在一级预防层面并未纳入非糖尿病患者，因此并不能断言对于非糖尿病患者的一级预防作用。未来我们也需要综合影像学和生物标记物、家族史以及治疗意愿以对患者进行更加全面评价。
尽管自由讨论时间相当有限，但来自中美两国的专家在短短时间内就研究回顾、指南推荐以及未来展望进行了多角度的分析与解读。
纵然在机制方面仍需要更多基础研究，但我们可以肯定的是：REDUCE-IT研究结果为以他汀为基础的调脂治疗配备了IPE这一强有力的武器，我们也共同期待以国人为研究对象的IPE临床研究结果早日得出，在剂量以及适用人群等方面取得更适合的“中国模式”。
