知幾文獻速遞是一個周更欄目分享一週人體微生態及公共衛生相關前沿新聞
01 Cell重磅：哈佛科學家發現腸神經可通過限制M細胞和增加SPF菌水平，抵禦沙門氏菌感染
研究名稱：Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense期刊：Cell發表時間：2019年12月5日IF：
36.216DOI:10.1016/j.cell.2019.11.014
當我們面臨有害刺激，腸內傷害感受器感覺神經元（gut-innervating nociceptor sensory neurons）能夠通過發起疼痛、炎症等保護性反應來響應有害刺激。但它們在腸感染中的作用一直都不清楚。
近日，哈佛醫學院的科學家們在小鼠試驗中發現，腸道內的神經不僅能感知沙門氏菌的存在，還能釋放CGRP蛋白，通過另外兩種方式來進一步強化防禦，抵抗細菌感染。
調節微生物和各種物質進出小腸的“門”，如抑制微褶細胞（M細胞）的密度來限制入侵。
增加腸道內一種叫做分節絲狀細菌（SFB）的保護性微生物的水平。SPF是一種常見的迴腸微生物，能夠直接介導沙門氏菌的感染。
相關研究結果也登上了2019年12月5日的《Cell》。這一結果表明，神經系統不再只是扮演著“警報器”這一角色，還能主動防禦，積極守護腸道。
02 柳葉刀子刊：美國食藥局監管方法或存在致命缺陷，或低估接觸BPA塑料製品的負面影響
研究名稱：BPA: have flawed analytical techniques compromised risk assessments?
期刊：Lancet Diabetes & Endocrinology
發表時間：2019年12月5日
IF：24.54
DOI:10.1016/S2213-8587(19)30381-X
迄今為止，已經有大量試驗和流行病學研究證明，長期暴露於環境汙染物會增加包括代謝性疾病在內的多種非傳染性疾病的患病風險。
日前，來自加州大學舊金山分校的一個研究團隊開發出了一種能夠更加精準測量人體中雙酚A（bisphenol A,BPA）的水平的方法。相關成果發表在12月5日的《The Lancet Diabetes & Endocrinology（柳葉刀糖尿病與內分泌學)》上。
這篇研究也首次證明了包括美國食品和藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration）在內的監管機構此前所依據的測量方法存在缺陷，或低估了高達44倍的暴露水平。
BPA自1957年起，就已廣泛用於各種塑料製品生產中；是一種已知能夠干擾人體內分泌激素的環境荷爾蒙。能夠通過接觸釋出，進入食物（雙酚A是脂溶性成分，極可能在與高脂肪食物接觸中釋出）。
大家也可以拿起身邊的塑料製品看一看，通常編號為3或7的塑料品都既有可能接觸到雙酚A。
塑膠分類標誌為3或7的塑料生產中可能接觸到了雙酚A
2008年以來，它在消費領域的安全性曾引起質疑和熱議。
2010年9月，加拿大成為首個將之列為有毒物質的國家。在歐盟和加拿大，雙酚A被禁止用於生產嬰兒奶瓶。
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2012年9月24日，美國華盛頓州立大學等機構在獼猴實驗中，證實雙酚A會影響獼猴雌性後代的生殖系統，導致卵子染色體異常。
不過，美國食品藥品監督管理局只是禁用了BPA在嬰兒奶瓶、吸管杯和嬰兒配方奶粉包裝中的，認為當前食品中的BPA使用是安全的。
FDA’s current perspective, based on its most recent safety assessment, is that BPA is safe at the current levels occurring in foods. Based on FDA’s ongoing safety review of scientific evidence, the available information continues to support the safety of BPA for the currently approved uses in food containers and packaging.
根據最新的安全評估，FDA目前的觀點是當前食品中的BPA用量是安全的。基於FDA正在進行的對科學證據的安全審查，現有的信息繼續支持BPA在食品容器和包裝中的安全性。
此前，大多數的研究都是通過一種間接方法來測量BPA的代謝物，即用蝸牛製造的酶溶液將代謝物轉化成完整的BPA，然後再進行測量。而此次開發的新方法能夠對BPA代謝產物進行直接測量，而無需使用酶溶液。
通過比對，研究人員發現，直接法檢測出的尿液樣本中的BPA含量甚至達到了國家健康和營養調查（NHANES）報告中BPA平均值的44倍（下圖C），是間接法測量結果的19倍。 意味著，以前使用間接法其實是低估了人體中實際的BPA水平。
更可怕的是，這兩種檢測方法的差異還會隨著BPA暴露程度的增加而增大（下圖D和E）。
除了雙酚A以外，目前包括置換雙酚類（replacement bisphenols），以及其他的環境酚類，如對羥基苯甲酸酯（Paraben）、二苯基甲酮（Benzophenone）、二氯苯氧氯酚（Triclosan）、鄰苯二甲酸酯類代謝物在內的一系列化學物質的測量，都是依賴於間接方法。
該團隊認為雙酚A的問題也可能會擴展到其他環境汙染物，呼籲應儘快確定使用間接方法測量的其他化學汙染物是否也存在相似情況。
03 Cell Metabolism：腸道菌群的組成可作為糖尿病前期患者運動效果的評判指標
研究名稱：Gut Microbiome Fermentation Determines the Efficacy of Exercise for Diabetes Prevention
期刊：Cell Metabolism
發表時間：2019年11月
IF：22.415
DOI:10.1016/j.cmet.2019.11.001
在過去，一個普遍認知是Ⅱ型糖尿病可以通過改變飲食和增加鍛鍊的方式加以預防。但近日，由多箇中國機構組成的研究小組發現，運動對糖尿病人葡萄糖代謝的改善也受腸道微生物的影響。相關結果發表在同期的《Cell Metabolism》上。
該研究包含了運動改善和糞菌移植兩部分。
第一部分中，研究小組首先對39名未服藥男性糖尿病前期患者進行了葡萄糖代謝和腸道微生物測試；然後將其分為了兩組：組一的20名患者被要求進行為期3個月的鍛鍊，組二的19名患者則被要求保持正常的飲食和鍛鍊習慣。
並在三個月後，再次對這些患者進行葡萄糖和腸道微生物代謝測試。
根據研究結果，有70%的患者堅持了鍛鍊，並且葡萄糖和胰島素敏感性都有所改善，久坐組則沒有任何改善。值得注意的是，遵循鍛鍊方案的人之間，腸道微生物群也是有差異的，即葡萄糖代謝減少的人產生了更多的短鏈脂肪酸。
而進一步的糞菌移植試驗也表明，
只有接受了來自葡萄糖代謝有改善的患者糞便的小鼠，表現出了胰島素抗性改善。這一發現，為腸道微生物在葡萄糖代謝和對胰島素的敏感性中發揮作用提供了證據；意味著，腸道菌群的組成或許可以作為判斷糖尿病前期患者運動效果的評判指標；對於沒有運動，但又希望獲得葡萄糖代謝改善的人來說，糞便移植或許可行。
04 哈佛科學家開發新型結腸芯片可完美模擬結腸，或為黏液生物學與人類疾病治療提供極大助益
研究名稱：Human colon-on-a-chip enables continuous in vitro analysis of colon mucus layer accumulation and physiology
期刊：Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology
發表時間：2019年11月
DOI:10.1016/j.jcmgh.2019.11.008
近日，來自哈佛大學生物工程研究所的一個團隊開發出了一種結腸微流控芯片（colon-on-a-chip microfluidic culture device），這種芯片上根據來自病人衍生的結腸細胞排列，並且和人類結腸一樣，具有雙層結構和屏障功能，也能夠通過快速腫脹反應對炎症介質前列腺素E2 (PGE2)作出反應 。
相關結果發表在近期的《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》上。
該研究為正常和疾病相關的黏液生物學的研究奠定了基礎，以及宿主與微生物的複雜相互作用提供了幫助。同時，使用患者來源的細胞來排列這些設備，代表了一種全新的個性化醫療方法，即未來既可以利用它研究粘液如何在特定患者中起作用或導致功能障礙，也能夠基於此相應地調整治療方案。
具體來說，該團隊首先從結腸切除和內鏡活檢中提取的患者結腸細胞，在經過最初的生長後，將被弄碎，用於填充微流控芯片上兩個平行通道的上部。芯片上的細胞在流式細胞術下培養，可使約15%的上皮細胞自發分化為杯狀細胞；同時，其他不斷分裂的上皮細胞還能繼續補充杯狀細胞群，就像活的結腸一樣。這樣一來，芯片就可以穩定維持兩週以上，對於長期研究極有幫助。
據悉，該研究由英國癌症研究中心Grand Challenge grant項目資助。Grand Challenge grant是一項國際癌症研究計劃，致力於支持世界領先的科學家團隊應對一些最艱鉅的癌症挑戰，並給予他們在規模上嘗試新方法的自由。
05 宏基因組研究發現，東亞人群中類風溼關節炎患者的腸道菌群富集了大量普氏菌屬
研究名稱：Metagenome-wide association study of gut microbiome revealed novel aetiology of rheumatoid arthritis in the Japanese population
期刊：Annals of the Rheumatic Diseases
發表時間：2019年11月
IF：14.299
DOI:10.1136/annrheumdis-2019-215743
本月發表的《Annals of the Rheumatic Diseases（風溼病年鑑）》上，來自大阪大學的一個研究小組發現，在類風溼關節炎患者的腸道菌群中有大量的普氏菌（Prevotella），如Prevotella denticola)，且氧化還原反應相關基因（如R6FCZ7）的丰度有顯著降低。
類風溼關節炎是一種常見的自身免疫性疾病。近年來，微生物群作為類風溼關節炎一個可能的致病因素受到重視。然而，儘管有研究發現類風溼關節炎的發生與特定細菌對免疫反應的過度刺激有關，但類風溼關節炎發病機制中微生物群的整體作用仍是一個有爭議的問題。
此次這一最新研究揭示了腸道微生物組、宿主基因組和類風溼關節炎病理之間的新聯繫，並提示了類風溼關節炎元基因組中幾個顯著富集的基因和生物途徑，對於類風溼病的治療或有所幫助。
本週DEADLINE
06 Nature子刊：鼠乳桿菌單菌可防治遲發性敗血症
研究名稱：Preventing dysbiosis of the neonatal mouse intestinal microbiome protects against late-onset sepsis
期刊：Nature Medicine
發表時間：2019年11月
IF：30.641
DOI:10.1038/s41591-019-0640-y
由於早產兒的免疫系統不成熟，相較於足月嬰兒，他們也更容易在出生後被病原體感染，從而患上早髮型或遲髮型敗血症，這種疾病也導致了大量早產兒在出生後一週內死亡。
其中，來自早產兒腸道的共生微生物在全身傳播在過去被認為是引發遲發性敗血症的重要原因 。但二者是如何聯繫起來的，卻沒有明確的解釋。
直到近日，來自阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員通過建立一種全新的探測模型，正式確定了新生兒菌群失調與遲發性敗血症之間的聯繫；併為新生兒敗血症的預防以及可能的益生菌療法提供了重要依據。這一結果也登上了近期的《Nature Medicine》。
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微生物組改變了新生兒遲發性敗血症和新生兒異常的易感性
07 新研究發現雙歧桿菌可將80%嬰兒的哭鬧時間減少50%，但廣泛推薦益生菌治療，還為時尚早
研究名稱：The therapeutic efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12® in infant colic: A randomised, double blind, placebo-controlled trial
期刊：Alimentary Pharmacology & Therapeutics
發表時間：2019年12月
IF：7.731
DOI:10.1111/apt.1556
爸爸媽媽們，對於嬰兒哭鬧並不陌生。
在還沒有學會說話前，這也是嬰兒們和父母、外界溝通的方式，告訴他們自己餓了、困了，又或是身體不舒服。一般來說，在出生前三個月的時間裡，每天兩小時左右的哭鬧都是正常的。
但每天持續性的哭鬧超過3小時，且連續3周，爸爸媽媽們就應該重視起來了。可能是寶寶因為吸奶、哭鬧時吸入過多空氣、過早停止母乳餵養、搖晃嬰兒、使用藥物、行為和睡眠問題等各種原因引起了的一種長時間哭鬧；又稱，嬰兒腸絞痛（Infant colic），約25%的嬰兒在出生3個月內都可能有相關症狀。
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28天治療後，益生菌組和對照組嬰兒對比
2019年12月3日，《Alimentary Pharmacology & Therapeutics（食品藥理學與治療學）》上一項隨機對照試驗指出，40名嬰兒在連續28天堅持服用一種叫做BB-12（Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB‐12® ）的益生菌後，80%的嬰兒每日平均哭鬧時間減少了50%以上； 且在治療停止後，也沒有復發；同時，嬰兒的睡眠時間、排便頻率都得到了一定的改善。與之對應的是，服用安慰劑的40名嬰兒中，哭鬧時間減少50%以上的嬰兒僅有32.5%。
】JAMA30萬人研究：奧美拉唑等胃酸抑制藥物或損害腸道菌群，增加胃病患病風險 | 知幾研究速遞Vol.39
