2．治療
2.1 阿爾茨海默病治療
2.1.1膽鹼酯酶抑制劑
膽鹼酯酶抑制劑增加突觸間隙乙酰膽鹼含量,是現今治療輕～中度AD的一線藥物,主要包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉鹼甲。多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏治療輕～中度AD患者改善認知功能、總體印象和日常生活能力療效確切（I級證據）。石杉鹼甲治療AD研究文獻報道較少。在探討膽鹼酯酶抑制劑治療AD臨床實驗中,研究多奈哌齊治療AD的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗共24項,其中大多數試驗觀察病例為輕～中度AD,少數試驗納入人群為重度AD。試驗劑量範圍5～l0mg/d,多數為10mg/d。療效觀察以24周最多,最短12周,最長254周(4.9年)。圍繞卡巴拉汀治療AD的隨機、安慰劑對照試驗的高質量研究共有7項,試驗觀察病例包括輕、中、重度不同程度AD,劑量範圍為1～12mg/d,最高劑量18mg/d,觀察時間最短14周,最長52周(1.3年)。評價加蘭他敏和安慰劑對照的高質量試驗共11項,其中10個試驗納入病例為輕～中度AD,1個試驗觀察重度AD,常用治療劑量為24mg/d或32mg/d,最高劑量36mg/d。試驗觀察時間12～48周。臨床試驗療效評價主要依據ADAS-Cog、MMSE、CDR、CIBIS-Plus、NPI以及ADL、SIB等神經心理測評結果。在多奈哌齊、卡巴拉訂和加蘭他敏治療試驗中,都顯示對認知功能、日常生活能力及全面能力有不同程度改善。在已刊登的歐洲神經科學學會聯盟(Federation of European Neuroscience Societies,EFNS)指南(2010年版)、美國神經病學研究院(American Academy of Neurology,AAN)質量標準委員會制定的痴呆診療規範報告以及英國國家臨床評價委員會(the National Institute for Clinical Excellence,NICE)的報告中均推薦膽鹼酯酶抑制劑為輕～中度AD治療的首選藥物。有研究顯示多奈哌齊、卡巴拉汀對治療中～重度AD也有效果。卡巴拉汀臨床試驗提示早期使用更有助於改善中、重度AD患者認知功能(I級證據)。新近一項研究也證實膽鹼酯酶抑制劑需儘早使用,該研究對55例輕度和中度患者進行多中心、大樣本6個月研究,發現在單獨服用多奈哌齊患者中,輕度AD治療效果優於中度AD(Ⅱ級證據)。
有研究證實在AD治療中使用膽鹼酯酶抑制劑治療1～5年內,可延緩AD認知障礙衰退的進程,患者的認知功能和總體功能下降程度減慢,優於安慰劑對照組(I級證據),且延緩進程的作用與療程成正比(I級證據),但膽鹼酯酶抑制劑治療AD 5年以上遠期療效如何尚待進一步研究。
膽鹼酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏,除可改善AD患者認知功能、全面功能和日常功能外,對AD精神症狀也有輕微治療作用。多項隨機、安慰劑對照試驗證實,多奈哌齊、卡巴拉汀對輕～中度、中～重度AD的早期精神行為異常治療有效(I級證據)。一項臨床觀察24周的多中心、隨機、雙盲對照研究,提示卡巴拉汀在改善中～重度AD精神症狀效果較多奈哌齊好,而多奈哌齊耐受性較卡巴拉汀好。另一項薈萃分析結果也證實多奈哌齊在不良反應方面較卡巴拉汀少。
大多數患者對膽鹼酯酶抑制劑具有較好耐受性,部分可出現腹瀉、噁心、嘔吐、食慾下降和眩暈等不良反應。臨床試驗中多奈哌齊的不良反應以腹瀉(相關危險係數2.57)最常見。卡巴拉汀最常見不良反應為嘔吐(相關危險係數6.06),最少見不良反應為眩暈(相關危險係數2.24)。加蘭他敏最常見不良反應為厭食症(相關危險係數3.29),最少見不良反應為眩暈(相關危險係數1.9)(I級證據)。膽鹼酯酶抑制劑使用中存在明確的量效關係,劑量增高療效增加,但較高的劑量容易發生不良反應。除口服劑型,現有的卡巴拉汀透皮貼劑和多奈哌齊口腔崩解片增加了AD患者服藥依從性,一定程度上可降低藥物不良反應。
現有四種膽鹼酯酶抑制劑中多奈哌齊為選擇性腦內乙酰膽鹼酯酶抑制劑,對外周乙酰膽鹼酯酶的作用少；卡巴拉汀為乙酰膽鹼酯酶和丁酰膽鹼酯酶雙向抑制劑；加蘭他敏有抑制膽鹼酯酶和調節突觸前膜菸鹼受體發生變構的作用,減少乙酰膽鹼重攝取,增加突觸間隙內乙酰膽鹼含量；石杉鹼甲為選擇性膽鹼酯酶抑制劑。4種膽鹼酯酶抑制劑間作用機制和藥物活性的差異,支持膽鹼酯酶抑制劑藥物間轉換治療,即:使用膽鹼酯酶抑制劑治療AD中,如使用一種藥物治療無效或因不能耐受藥物不良反應停藥時,換用其他膽鹼酯酶抑制劑治療,仍可能獲得一定療效(I級證據),如:已有臨床研究報道多奈哌齊治療無效或不能耐受不良反應停藥的患者,換用卡巴拉汀繼續治療仍有效。加蘭他敏無效換用卡巴拉汀治療,仍可獲得療效。
【推薦】
明確診斷為輕～中度AD患者可以選用膽鹼酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)治療。(A級推薦)
應用某一膽鹼酯酶抑制劑治療無效或因不良反應不能耐受時,可根據患者病情及出現不良反應程度,選擇停藥或調換其他膽鹼酯酶抑制劑進行治療,治療過程中嚴格觀察患者可能出現的不良反應。(B級推薦)
必須與患者或知情人充分地討論治療益處及其可能出現的不良反應。(專家共識)
2.1.2 興奮性氨基酸受體拮抗劑
AD患者腦內興奮性氨基酸含量降低。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體開放是完成記憶-長時程效應的一個重要環節。AD時NMDA受體處於持續的輕度激活狀態,導致記憶-長時程效應缺失,認知功能受損,同時引發鈣超載、細胞凋亡等興奮性氨基酸毒性。鹽酸美金剛是一具有非選擇性、非競爭性、電壓依從性、中親和力的NMDA受體拮抗劑,為FDA批准的第一個用於治療中、重度痴呆治療藥物。3項大樣本、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,證實美金剛(2Omg/d)治療中、重度AD可改善認知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為症狀(I級證據),研究評價指標包括阿爾茨海默病-認知部分(ADAS-cog)、臨床醫師會晤總體印象變化量表(CIBIC-Plus)、神經精神問卷(NPI)和日常生活能力量表(ADL)。在Wilcock等研究中和Gauthier研究中均證實美金剛對中、重度AD患者表現的妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用(I級證據)。研究提示在治療中～重度AD中,美金剛能選擇性改善一些關鍵認知域障礙如語言、記憶、定向力、行為、視空間能力(Ⅱ級證據)。一項基於隊列研究資料的薈萃分析顯示,使用美金剛(10～2Omg/d)24周可顯著抑制AD患者從中度向重度痴呆的進程,有效防治全面功能和認知功能的衰退(I級證據)。
新近研究證實美金剛也可用於輕～中度AD治療。兩項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示,美金剛(20mg/d)治療輕～中度AD 24周可有效改善患者認知功能、全面能力、日常生活能力、精神症狀(I級證據)。另外一項開放式、隨機、安慰劑對照試驗(Ⅱ級證據)和一項基於隨機、安慰劑對照的對先前研究進行二次分析的研究進一步證實美金剛對輕、中度AD治療有效(Ⅱ級證據)。
兩項對照研究均顯示,應用美金剛長期治療,可顯著改善AD患者的總體病情進展和認知功能(均為Ⅱ級證據)。一項涵蓋藥效經濟問卷研究中,美金剛可有效減少中度到重度
AD照料者時間和總體社會費用。
一項基於雙盲、安慰劑對照的6個美金剛治療輕～中度和中～重度AD臨床試驗的薈萃
分析顯示,不同程度AD患者對美金剛治療均有較好耐受性(E級證據)。服用美金剛的患者中,少數患者可能出現噁心、眩暈、腹瀉和激越的不良反應。
美金剛與膽鹼酯酶抑制劑兩種類型藥物作用機制的差別,支持兩者在治療中可聯合應用。研究證實美金剛與膽鹼酯酶抑制劑合用也可治療中～重度AD,能有效改善患者認知功能及日常生活能力,且與單獨使用膽鹼酯酶抑制劑相比,並不增加不良反應發生率(Ⅱ級證據)。另有研究報道美金剛與膽鹼酯酶抑制劑聯合用於治療輕、中度AD,但療效結果尚不一致。
【推薦】
明確診斷為中～重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯合治療。(A級推薦)
必須與患者或知情人充分地討論治療益處及其可能出現的不良反應。(專家共識)
2.1.3中藥干預
有研究認為中藥含有多種有效成分,可同時發揮多種作用靶點的藥理特點,符合AD多因素、多種病理機制的變性病發病特點。現有報道對AD可能有治療作用的中藥主要包括:銀杏葉提取物(EGb761)和鼠尾草提取物(sage)。先前研究中大部分研究均報道銀杏葉對防治AD有效,如：2項基於多中心、隨機雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示,銀杏葉提取物(EGb761)對AD、多發梗死性痴呆和MCI治療有效,EGb761(240mg/d)治療48周可有效改善受試患者認知功、日常生活能力及痴呆相關症狀（Ⅱ級證據)。Scripnikov等探討銀杏葉提取物對很可能AD、合併血管病的可能AD以及VaD三組患者群進行22周、隨機雙盲、安慰劑對照研究,發現銀杏葉提取物對緩解患者淡漠、焦慮、易激惹、抑鬱、譫妄等精神症狀有益(Ⅱ級證據)。基於36項銀杏葉提取物治療認知障礙的安慰劑對照臨床試驗進行的薈萃分析顯示,其中10項治療痴呆(AD或VaD)的符合隨機、雙盲安慰劑對照試驗結果證實療效優於安慰劑對照組,21項試驗提示銀杏葉提取物對改善痴呆患者出現精神症狀,延緩病程有效(Ⅱ級證據)。Bornhoft等進行的薈萃分析也提出相似結論(Ⅱ級證據)。新近一項基於10項隨機、對照試驗薈萃分析結果,進一步肯定銀杏葉提取物對改善患者認知功能有輕度作用。另有少數試驗對銀杏葉提取物能否改善AD患者認知功能的療效提出相反的結論(Ⅱ級證據)。最有論證強度的是美國從2000年至2008年縱向隨訪6.1年的一項隨機、安慰劑對照、雙盲研究,其納入3069例年齡75～95歲間正常人和輕度認知功能損害的患者作為受試者,其中治療組予口服EGb761(240mg/d),每6個月進行一次隨訪,結果顯示銀杏葉提取物不能有效降低正常老人或MCI患者出現AD幾率(Ⅱ級證據)。這一研究結果使得銀杏葉對AD防治效果提出疑問。基於銀杏葉提取物的臨床試驗,在納入標準、觀察人群等方面存在的異質性,銀杏葉提取物對AD患者認知功能、精神行為症狀和生活質量改善尚缺乏一致性結論(Ⅱ級證據)。
有報道中藥鼠尾草提取物(60 drops/d)可改善輕、中度AD認知功能,並能一定程度緩解患者激越症狀(Ⅱ級證據)。Scholey等觀察20例健康老年人口服不同劑量鼠尾草提取物(167、333、666和1332mg)後對認知功能影響,試驗在服藥後1、2.5、4和6小時分別對患者進行"認知藥物評價計算機化問卷"測試,結果顯示333mg鼠尾草提取物不是通過對記憶再現(提取)環節發揮作用,而是通過選擇性作用在剌激或(和)記憶鞏固環節(Ⅲ級證據)。此外,新近有研究提示一種含有何首烏磷脂前體、維生素B6、維生素C和葉酸等成分保健食品對輕度AD有效,該研究通過225例輕度AD隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,觀察24周結果顯示對改善患者記憶,尤其是單詞延遲迴憶和全面功能有效(Ⅱ級證據)。但上述研究結果,文獻報道少,且樣本量小,因此,結論尚需通過多中心、大樣本臨床試驗的進一步驗證。
儘管中藥治療AD已有一些研究,但因現有試驗設計缺乏在診斷標準、療效評價等方面的一致性,因此中藥提取物作為AD治療藥物尚缺少足夠的循證醫學證據。
【推薦】
銀杏葉製劑或鼠尾蘋提取物可能對治療AD有效,尚待進一步驗證。(專家共識)
2.1.4其他藥物和干預
先前研究中曾認為抗氧化劑維生素E可以延遲AD患者發病的進程,在一項中度AD大樣本、隨機、安慰劑對照研究中,服用維生素E(2000IU/d)2年可延遲痴呆惡化進程,但是此試驗中僅有少數服用維生素E的患者與安慰劑進行對比,因此結論尚待探討(I級證據)。另有報道維生素E與多奈哌齊合用治療輕度AD有一定療效(I級證據),但該試驗中未設單獨服用維生素E或多奈暖齊的對照。基於現有研究結果,尚無充足的循證醫學證據證實維生素E治療AD有效。
與抗氧化劑研究相似,非甾體類抗炎藥是否能降低AD發病危險的研究結果也存在爭議Ⅱ級證據)。新近一項隨訪8年時間的前瞻性、隊列研究報道,聯合服用維生素E、維生素C與非甾體類抗炎藥,可延緩AD患者認知功能下降和降低AD發病風險,且這一效果在“APOE等位基因4”攜帶者中更為明顯,試驗結果中單獨服用維生素E和維生素C患者較空白對照組無顯著差異(Ⅱ級證據)。但這一結論尚需通過隨機、雙盲、大樣本臨床試驗進一步驗證。
他汀類作為降脂藥,在動脈硬化、冠心病、痴呆等方面發揮多效性功能。先前部分回顧性研究及個別未基於隨機原則的隊列研究提示,服用他汀類藥物或降低血清膽固醇可能降低AD發病率,對AD發病有一定預防作用(分別I級證據、Ⅱ級證據)。Scott等報道降脂藥中阿託伐他汀在治療AD 6個月內顯示有一定效果,在治療12個月時無效(I級證據)。普伐他汀對改善認知功能和腦卒中導致的殘障沒有作用(I級證據)。Zamrini Scott等薈萃分析顯示無有力的證據證實他汀類降脂藥物可降低AD發病風險（I級證據)。McGuinness等對降脂藥防治AD的隨機、雙盲、對照研究的2001年薈萃分析顯示,他汀類藥物不能降低AD發病風險(I級證據)。2009年該研究組對該數據庫進行再次更新,統計後結果與2001年結論相同,進一步佐證他汀類降脂藥物無降低AD發病風險作用(I級證據)。
部分先前回顧性或橫斷面性研究結果顯示絕經後婦女使用雌激素可使痴呆發病率降低,提示雌激素可能降低AD風險。但多項前瞻性、隨機、安慰劑對照研究,對行子宮切除術後或未行子宮切除術的中度AD患者使用雌激素治療1年,無證據顯示對認知功能有改善(I級證據)。另一項大樣本、對照、前瞻性研究"女性健康主觀記憶研究"顯示雌激素加孕激素用於絕經後的婦女,隨訪4年發現有增加痴呆的危險（I級證據)。Hogervorst等2002年報道一項基於隨機、雙盲、對照研究的薈萃分析結果顯示,雌激素替代療法對女性AD患者認知無改善(I級證據)。2009年該研究小組更新數據後,再次分析結果同樣得出相同結論(I級證據)。
奧拉西坦和茴拉西坦治療AD,在1988年和1989年兩項隨機、雙盲試驗中均顯示有效,但試驗納入病例標準僅使用MMSE,診斷標準不嚴格,所以結論不準確(Ⅱ級證據)。1992年報道兩項隨機、雙盲、安慰劑對照研究證實奧拉西坦治療AD、多發梗死痴呆無效,但該藥安全性好,使用奧拉西坦(160Omg/d)治療一年無不良反應事件發生。另有研究提示奧拉西坦對於延緩老年人腦功能衰退和提高信息處理能力有效。一項茴拉西坦治療AD研究的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中,納入經NINCDS-ADRDA標準診斷為“可能AD”患者,治療24周,結果顯示與基線期相比,治療組患者認知功能方面有部分改善,耐受性較好。一項基於隨機、安慰劑對照研究的薈萃分析提示沒有充足的證據證實吡拉西坦對AD有效。
此外,針對臨床醫生廣泛使用的尼麥角林、尼莫地平、司來吉蘭等藥物進行的薈萃分析研究顯示,沒有足夠的循證醫學證據證實尼麥角林、尼莫地平、司來吉蘭對AD改善臨床症狀有效(均為Ⅱ級證據),但作為膽鹼酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑協同藥治療AD可能有益。
目前治療AD新藥"dimebon",現已完成Ⅱ期臨床試驗。試驗通過對183例輕中度AD隨機、雙盲、安慰劑對照觀察26周,結果顯示dimebon可改善患者認知功能和日常生活能力,且大部分患者服用後耐受性較好,僅個別患者出現口乾、抑鬱情緒等不良反應。dimebon原為抗組胺藥,現發現其具有輕度抑制乙酰膽鹼酯酶和丁酰膽鹼酯酶活性,阻斷NMDA受體通路,及抑制線粒體通道持續開放等作用,是一個潛在治療阿爾茨海默病和亨廷頓病性痴呆的藥物。目前,該藥進入Ⅲ期臨床試驗,旨在探討dimebon和膽鹼酯酶抑制劑合用治療輕中度AD的療效和安全性。
【推薦】
輕～中度AD患者可以選用尼麥角林、尼莫地平、吡拉西坦或奧拉西坦、維生素E等作為膽鹼酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑的協同治療藥物。(專家共識)
2.2 血管性痴呆的治療
2.2.1膽鹼酯酶抑制劑
實驗、病理和臨床研究均證明VaD患者存在與AD發病不同的膽鹼能缺陷,VaD患者膽鹼能缺陷是因基底前腦和膽鹼能系統缺血導致。針對VaD患者膽鹼能缺陷病理,開展了一些膽鹼酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitors,ChEIs)治療的試驗。①多奈哌齊：有4項大型的隨機、安慰劑對照試驗觀察了多奈哌齊對可能和很可能VaD的療效。在4項發表試驗中,主要終點評價指標(認知和總體)有顯著改善,ADL在一項中顯著改善,在另一項中有改善趨勢(均I級證據)。多奈哌齊對VaD的總體療效可能與其對AD的療效相當。在一項未公開發表的臨床試驗中,統計學結果提示發現多奈哌齊組心血管事件不良反應高於安慰劑組,但也有研究者認為這是偶然出現的小樣本事件。對多奈哌齊試驗的薈萃分析結論認為多奈哌齊能改善血管性認知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)患者的認知及功能,耐受性好(I級證據)。②加蘭他敏:一項試驗發現加蘭他敏能顯著改善AD伴腦血管病患者而非很可能VaD者組的認知、總體、ADL和行為(I級證據),且此療效可維持1年(Ⅲ級證據)。另一項試驗發現加蘭他敏治療顯著改善認知和執行功能,但對ADL無明顯影響,安全性好(I級證據)。薈萃分析提示加蘭他敏對繼發於血管損害的痴呆有一定的適應證,但不良反應發生率高、脫落率高(I級證據)。③卡巴拉汀：已有的試驗多為開放性或post-hoc分析(Ⅲ～IV級證據),提示卡巴拉汀對VCI可能有一定療效。另一項多中心、隨機、雙盲安慰劑對照試驗,觀察卡巴拉汀對可能VaD療效和安全性,結果對可能VaD治療無效,但對VaD合併AD的患者有一定效果。
2.2.2興奮性氨基酸受體拮抗劑
兩項隨機安慰劑對照試驗觀察了美金剛對輕～中度VaD的療效。試驗共入選900例患者,對之薈萃分析結論是美金剛顯著地改善認知(ADAS-Cog)和行為,但無顯著的整體功能及臨床總體變化(CIBIC-plus)改善,治療的耐受性好(I級證據)。對之亞組分析提示認知改善更易見於小血管病患者(Ⅲ級證據)。1項對166例嚴重VaD(51%)和AD(49%)患者的12周治療試驗發現,美金剛治療能改善患者的行為和臨床總體印象。對此3項試驗結果的系統回顧分析,認為美金剛能改善輕～中度VaD患者的認知及嚴重VaD患者的行為和總體結局。
2.2.3 膽鹼酯酶抑制劑與美金剛治療VaD系統分析
痴呆藥物顯效評價標準中,美國FDA標準ADAS-cog評分改善達4分為有效。系統分析發現膽鹼酯酶抑制劑治療試驗中,只有很少的試驗中對ADAS-cog評分結果予以介紹,多數沒有達到顯著的有臨床意義的改善(即ADAS-cog評分改善未達4分),美金剛治療試驗亦如此(I級證據)。對發表的8項系統分析及RCT的總結,認為多奈哌齊(5mg/d)是幾種藥物中最有效且耐受性最好的,達到1例治療有效所需要的治療患者數(number needed to treat,NNT)為10,出現1例治療相關性損害所需要的治療患者數(number needed to harm,NNH)為50；加蘭他敏(24mg/d)有效(NNT為7)但耐受性差(NNH為7)；卡巴拉汀因缺乏證據而無法推薦；美金剛的安全性和耐受性好,但認知及總體改善不顯著(I級證據)。
系統回顧分析多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀和美金剛治療3093例VaD患者(2090例使用安慰劑)的結果,患者診斷標準基本一致,治療時間6個月,所有治療對改善認知功能有效(ADAS-cog評分改變1.1～2.17),僅多奈哌齊(5mg/d)改善臨床醫師的整體印象,但對行為和全面功能改善不顯著,治療組不良反應發生率高。基於VaD是一種異質性疾病,有研究者認為對VaD亞型進行療效判定更具科學性。1項隨機、雙盲、安慰劑對照研究探討多奈哌齊(10mg/d)對伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病(CADASIL)患者的療效和安全性,結果顯示在主要療效評價指標V-ADAS-cog中無改善,但對其次要療效指標中的執行功能有改善(I級證據)。1項小樣本、多中心臨床研究結果顯示,多奈哌齊(5mg/d)可改善Binswanger型皮質下血管性痴呆的認知功能(Ⅳ級證據)。另有個案報道,加蘭他敏治療4例CADASIL患者取得較好效果（IV級證據)。卡巴拉汀和美金剛未見相關研究。
2.2.4 其他治療
早期小規模試驗、空白對照試驗觀察阿司匹林對70例VaD的療效,治療組患者第2年腦灌注較對照組顯著改善,第3年治療組較對照組的認知功能有改善(Ⅲ級證據)。但薈萃分析提示,雖然阿司匹林被廣泛應用,但沒有證據表明阿司匹林對VaD有效。己酮可可鹼能改善腦微循環、增加組織氧供,用於治療周圍血管病。一項雙盲隨機對照試驗治療289例,己酮可可鹼治療9個月能較安慰劑顯著地改善整體和認知功能。對4項雙盲隨機對照試驗的系統回顧提示有改善認知功能的趨勢,但未達到顯著性(I級證據)。
一項隨機安慰劑對照試驗觀察尼莫地平對多發梗死性痴呆的療效,未見對認知、功能或總體結局有顯著性改善。另一項隨機安慰劑對照試驗觀察尼莫地平治療52周對242例皮質下型VaD的療效,未見對總體臨床評估的顯著性改善,但治療組患者的認知功能衰退和心血管事件明顯少於安慰劑組(Ⅱ級證據)。
包括麥角鹼類、益智劑、阿米三嗪、銀杏葉製劑、維生素E、抗氧化劑、高壓氧、血清素與組胺受體拮抗劑、血管活性劑等許多藥物均被嘗試用於治療VaD,大多結果陰性。最重要的原因是這些試驗在樣本量、診斷標準、評估工具、治療時間、結局指標等方面存在明顯欠缺。在我國有關中藥和針灸的研究有很多報道,但終因缺乏隨機對照試驗而不能進行評估並做出推薦。
有流行病學研究證明高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病等血管性危險因素是VaD及VCI的重要致病因素。雖然還缺乏相關的隨機對照試驗,但源於VCI是腦血管性損害,因此理論上積極治療和控制血管性危險因素應是VCI治療的重要環節。在探討血壓與VaD發病關係方面,Framingham心臟研究、檀香山亞裔老化研究和社區動脈粥樣硬化危險研究證明，中年期的高血壓會導致老年期的認知功能下降。而歐洲收縮性高血壓研究(Syst-Eur)、ROGRESS試驗及薈萃分析均證明治療高血壓可使痴呆發生率下降。（I級證據)。但近期的一項對19501例患者的集合數據分析,提示降壓可能對不同的認知域產生不同的影響,值得關注。降脂治療對VCI發病影響研究方面,對加拿大健康與老齡研究(CSHA)資料的分析,提示在80歲以下人群中,使用他汀類藥物降低膽固醇可減少痴呆發病的危險。但也有研究者認為研究結果缺少隨機,他汀類對痴呆保護作用結論僅限於部分回顧性或低質量隊列研究,在其他質量較好隊列研究結果未顯示使用他汀類藥物能降低血管性痴呆發病危險。先前1項對883例主要是社區人群進行的隊列研究結果提示2型糖尿病或糖耐量損傷與認知功能損害間無關聯,糖尿病不能增加認知功能損害的危險。但有研究者認為此結論值得質疑,且研究中可能存在納入病例偏倚和致死率偏倚。新近基於糖尿病與痴呆發病關係縱向研究的薈萃分析提出,糖尿病或糖耐量降低增加認知功能損害危險。目前控制血管性危險因素與VaD預防和治療轉歸間的關係,尚無有力的循證醫學證據能予以肯定,尚需進一步基於大樣本、多中心、隨機對照研究的驗證。
【推薦】
ChEIs(多奈哌齊)可用於治療輕～中度VaD患者。（B級推薦)
必須與患者及生活照料者充分地討論治療可能的益處及不良反應。(專家共識)
美金剛治療可能對輕～中度VaD有效。(B級推薦)
在VaD治療中應有效地控制各種血管性危險因素(抗高血壓、抗血小板、控制糖尿病及調節血脂等)。(專家共識)
(李焰生)
2.3 帕金森病痴呆和路易體痴呆的治療
路易體痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)和帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia,PDD)共同的神經病理基礎是皮質及皮質下大量的路易小體形成。目前兩者的治療均為對症治療,包括針對認知功能障礙、精神症狀及運動障礙的治療。
2.3.1認知功能障礙的治療
路易體痴呆和帕金森病痴呆均有膽鹼能神經遞質的不足。膽鹼酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀及加蘭他敏)可改善PDD患者認知功能,同時也能減輕患者精神症狀。膽鹼酯酶抑制劑的耐受性良好,部分患者可能在服藥過程中出現噁心、嘔吐等胃腸道反應。有報道少數情況下膽鹼酯酶抑制劑會加重PDD患者的錐體外系症狀(主要是震顫)和運動功能障礙。新近一項大樣本、隨機、對照試驗研究卡巴拉汀治療PDD,在前期逐步增量過程中,部分患者震顫加重,但觀察48周時對震顫及運動功能影響較安慰劑組無顯著差異,提示遠期卡巴拉汀無加重PDD患者運動症狀的作用(I級證據)。針對興奮性氨基酸受體拮抗劑美金剛治療PDD,已有幾項基於小樣本隨機、雙盲、安慰劑對照研究,結果證實美金剛(2Omg/d)治療PDD患者22～24周療效、安全性較好,可選擇性提高患者的記憶、執行功能、日常生活能力，改善情緒障礙和運動功能以及全面功能(均為Ⅱ級證據)。
與PDD治療相似,膽鹼酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀治療DLB可改善患者認知功能,並同時能減輕淡漠、焦慮、幻覺妄想及行為紊亂等伴發精神症狀均I級證據,384為Ⅱ級證據)。一項探討多奈哌齊對DLB和PDD療效的開放性試驗,結果顯示多奈哌齊治療PD和DLB療效相似,支持兩種疾病在神經生物學及病理方面的相似性。有數篇報道提示約2/3的DLB患者能耐受美金剛的治療,並可改善認知功能,但少數患者可能加重激惹、妄想和視幻覺等精神症狀。一項美金剛治療11例DLB的臨床療效研究表明,美金剛用於治療DLB較為安全,但療效存在差異(IV級證據)。新近一項納入72例患者(PDD和DLB共38例)隨機、平行對照研究,觀察美金剛治療PDD和DLB療效和安全性,結果證實美金剛對DLB和PDD治療均有效,並具有較好的耐受性,但該試驗未對患者痴呆程度進行分級。總之,美金剛治療PDD的療效和安全性有待大樣本臨床試驗進一步驗證(Ⅱ級證據)。
2.3.2精神症狀的治療
精神症狀的處理首先要分析精神病性症狀的原因,尤其應注意藥源性因素,如多巴胺製劑能加重患者的幻視和認知損害等(I級證據)。在去除病因的前提下,可先選擇環境及心理行為的干預措施。若改善智能藥物治療後,精神症狀無好轉,對幻覺妄想、興奮躁動、譫妄症狀明顯者選擇抗精神病藥治療(I級證據)。
對幻覺妄想、興奮躁動、譫妄的PDD及DLB患者,在使用抗精神病藥之前,要仔細評估患者的一般健康狀況、精神症狀的特徵及環境心理因素等。權衡所選藥的作用及不良反應。
第一代(典型)的抗精神病藥(氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇)可引起帕金森症狀,儘量避免使用。目前臨床上最常用第二代(非典型)抗精神病藥物,主要為氯氮平、喹硫平、利培酮和奧氮平等。氯氮平極少引起錐體外系不良反應,有關隨機、對照試驗已經肯定了它對PDD及DLB精神症狀的療效(Ⅱ級證據),但它易致自細胞減少,應定期監測外周血象。喹硫平對PDD患者的療效尚需要積累更多的臨床研究證據。神經安定劑可導致DLB認知能力的減退、誘發嚴重的運動障礙以及DLB對安定劑的敏感性,應謹慎使用。利培酮和奧氮平出現嚴重的不良反應少,相對安全,具體可參照2.6.1。
2.3.3抑鬱症狀的治療
治療原則與非痴呆患者類似,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)如,西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林)和多受體抗抑鬱藥(如文拉法辛)等新型藥比阿米替林等三環類抗抑鬱藥能減少精神錯亂及抗膽鹼能等不良反應,同時SSRI對改善情緒的不穩定及強迫行為也有效(Ⅱ級證據),具體可參照2.6.2。
2.3.4錐體外系症狀的治療
PDD患者錐體外系症狀的治療原則與單純的帕金森病治療類似。多巴胺受體激動劑因會導致幻視和精神症狀的發生,不是PDD的一線藥物。多巴胺製劑改善DLB的運動症狀的療效不確切。膽鹼酯酶抑制劑引起帕金森病錐體外系症狀加重較少見,多與震顫有關 。
一項有關卡巴拉汀的大樣本安慰劑對照的研究，在卡巴拉汀治療組有10%的患者訴有主觀的震顫加重，1.7%的患者因此而終止治療,但在客觀的運動檢查上卡巴拉汀治療組與安慰劑組的差異無統計學意義(I級證據)。
【推薦】
膽鹼酯酶抑制劑可用於路易體痴呆和帕金森病痴呆的治療。(A級推薦)l
經膽鹼酯酶抑制劑治療後,仍然有明顯的精神症狀和抑鬱、強迫症狀的DLB和PDD可考慮應用第二代抗精神病藥物和SSRI抗抑鬱治療。（B級推薦)
針對DLB和PDD運動障礙的藥物治療同帕金森病,但藥物改善運動症狀不明顯。(專家共識)
治療前,應注意權衡藥物療效和藥物可能出現的不良反應,並應向患者本人或其照料者介紹所期望的治療效果及潛在的不良反應。(專家共識)
2.4 藥物治療的療效監測
藥物治療是目前痴呆治療的主要方法。研究者對痴呆治療藥物療效評價,除認知功能外,也重視痴呆患者全面生活質量的改善。療效判定方法和評測標準較先前進一步豐富,在神經心理測查方法基礎上,利用單光子發射計算機斷層顯像(SPECT)檢測腦血流,MRI測量海馬、內嗅皮質或全腦萎縮率以及定量腦電圖、波譜核磁(MRS)、經顱多普勒超聲(TCD)等方法被逐步應用到痴呆療效評價中。如Hongo等試驗觀察41例AD患者,利用基線期和治療後評價SPECT和ADAS-cog評分,探討多奈哌齊治療後療效,結果顯示ADAS-cog評分好轉患者,其右側眶額皮質局部腦血流量在服用多奈哌齊後也有改善(IV級證據)。
目前神經心理學量表評價是痴呆治療藥物療效評價的主要方法,主要包括:認知功能、由臨床醫師評定的患者全面功能(主要指照料者或臨床醫師會晤對患者認知功能、日常生活能力和行為的全面評價)、生活質量(包括患者日常生活能力、社會行為及照料者負擔)和精神症狀四個方面。此外,部分試驗也將患者住院率、致死率和不良反應事件發生率等多個方面也作為療效判定的指標。臨床試驗通過基線期和治療終點對受試者進行神經心理學測評,根據評分量化測評藥物治療痴呆的效果。臨床中需根據評價目的不同,選用不同的神經心理學測量量表。現今被廣泛用於認知功能療效評測量表有:簡易智能精神狀態量表(MMSE)、阿爾茨海默病認知功能評測(ADAS-cog)、蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)。少數研究也選用:嚴重認知損害量表(SCIP)、嚴重障礙量表(severe impairment battery,SIB)。全面功能測評量表包括:臨床痴呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)、臨床醫師整體印象變化量表(clinician's global impression of change,CGIC)、臨床醫生會晤總體印象變化量表(擴充)[clinician's interview based impression of change,CIBIC(plus)]、總體衰退量表(global deterioate scale,GDS)。目前CDR、CIBIC是最為常用的評測患者全面功能量表。日常生活能力概念上應涵蓋在全面功能測評範圍內,但因其在患者生活中具有較為突出的作用,因此日常生活能力量表測評成為痴呆療效評價中的一個必不可少內容,其主要使用的是日常生活能力(activities of daily living,ADL)評估量表,極少數研究使用照料者負擔問卷(caregiver burden questionnaire,CBQ)測評患者日常生活能力。神經精神症狀評測包括:神經精神症狀問卷(neuropsychiatric inventory,NPI)、阿爾茨海默病行為病理評定量表(rating scale of the behavioral pathology in Alzheimer disease,BEHAVE-AD)、Cohen-Mansfield激越問卷(CMAI)、痴呆情緒評價量表(dementia mood assessment scale)、加利福尼亞痴呆行為問卷(CDBQ)、Sandoz老年臨床評定量表(SCAG)。其中NPI問卷為目前應用最廣泛的檢測精神行為症狀的量表。此外,除上述評測量表內容外,以評測患者對自身身體、社會、經濟、心理狀況及生活的滿意度等方面為內容,反映個體對整個生活環境滿意度的生活質量(QOL)的測評量表也被應用到痴呆療效評價中,但目前生活質量量表僅在個別臨床實驗中使用。另外,藥效經濟學的興起使藥物使用長期效果和長期藥物經濟負擔關聯分析產生越來越大的影響。
【推薦】
臨床試驗中的療效評價至少應包括認知和全面功能評價兩個部分,全面準確的測評還應包括日常生活活動能力、精神行為及生活質量的評價。(A級推薦)
(魏翠柏)
2.5 其他類型痴呆的治療
2.5.1額顳葉痴呆
除阿爾茨海默病、血管性痴呆、路易體痴呆、帕金森病痴呆外,額顳葉痴呆(frontotemporal dementia,FTD)也是一種常見的變性病性痴呆,約佔老年痴呆人群的15%～25%,僅次於阿爾茨海默病。FTD病因不明,目前尚無有效的對因治療,臨床以對症治療和支持治療為主。膽鹼酯酶抑制劑治療FTD無效(Ⅱ級證據),甚至有研究提示部分FTD患者服用膽鹼酯酶抑制劑後可能加重精神行為症狀。有報道12例FTD患者服用多奈哌齊和12例對照組觀察6個月,組間患者治療前臨床症狀無差異,但是服用多奈哌齊組治療後有惡化。4例患者脫抑制或強迫症狀明顯,停藥後症狀有所緩解。美金剛治療額顳葉痴呆試驗正在研究中。對FTD患者常出現的攻擊行為、激越等行為障礙者可審慎使用小劑量地西泮、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或普茶洛爾(心得安)等。應保證FTD患者足夠的營養攝入,增強機體抵抗力,防止併發症的發生。護理中要訓練患者儘可能長久地維持正常的生活能力。功能訓練和家庭心理支持甚為重要。
2.5.2其他類型痴呆
其他類型痴呆還包括克-雅病性痴呆、梅毒晚期麻痺性痴呆、人類免疫缺陷病毒病性痴呆等,或因感染病毒、細菌後引發的痴呆,以及亨廷頓病性痴呆、正常顱壓腦積水、肝豆狀核變性和其他因缺乏維生素B1、煙酸、維生素B12、葉酸的代謝性疾病併發痴呆(即:特定疾病的痴呆)。這些疾病中針對原發病治療是治療痴呆的基礎。如肝豆狀核變性的驅銅治療,麻痺性痴呆的青黴素抗梅毒治療,代謝性障礙痴呆中補充維生素B1、煙酸、維生素B12、葉酸等所缺物質。治療原發病，改善營養，停用相關致病藥物等。這些痴呆中，無膽鹼酯酶抑制劑治療報道，現有小樣本空白對照研究美金剛(10mg,2次/日)治療Wernenick腦病,持續28周,結果顯示對患者全面功能有改善,且安全性和耐受性好(IV級證據)。但本試驗樣本量僅10例,其結果尚待進一步驗證。
【推薦】
其他類型痴呆主要是原發病的治療。(專家共識)
2.6 痴呆精神行為症狀的治療
治療精神行為症狀的目的是減輕患者症狀,提高患者、家屬或照料者生活的安全性和舒適性。如果症狀為輕度,危險程度很小,儘可能以非藥物治療(心理治療)來改善症狀。非藥物治療以支持性心理治療為主,醫生通過語言、情感和行為來影響患者的心理和行為,進而改善或解除症狀。
精神行為症狀與認知功能損害有關,認知功能改善,精神行為症狀也會減輕。能改善認知的藥物(如:膽鹼酯酶抑制劑和穀氨酸受體拮抗劑)的Ⅱ、Ⅲ期的臨床試驗幾乎都將精神行為症狀(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD)的改善作為療效評價指標,而且大部分研究都表明,膽鹼酯酶抑制劑和穀氨酸受體拮抗劑具有顯著改善BPSD的效果，促認知藥應作為痴呆患者治療BPSD的基礎用藥(I級證據)。
嚴重的BPSD需使用精神藥物治療。使用精神藥物與否應根據患者的痛苦水平和症狀對患者及照料者的危害程度來確定。如果症狀使患者很痛苦或伴隨的激越、衝動、攻擊行為,使患者或他人處於危險之中,則是藥物治療的適應證。在精神藥物治療前應明確症狀類型,以便選擇合適的藥物。由於精神藥物有許多不良反應,故不管使用什麼藥物治療,都必須對療效進行認真評價並根據病情變化調整治療方案。隨著痴呆的進展,BPSD可能加重或減輕,應相應地增加或減少劑量,更換藥物或停藥。治療痴呆精神行為症狀的藥物主要有抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥。
2.6.1抗精神病藥
近年的研究表明,抗精神病藥(包括傳統和新型藥物)治療痴呆的BPSD存在一定風險。抗精神病藥治療痴呆患者的BPSD的死亡率比安慰劑增高約1.5倍,主要原因是增加心腦血管事件、肺部感染等嚴重不良事件發生率。為此,美國FDA要求生產廠家在說明書上以黑框警示。一般認為,抗精神病藥對幻覺妄想等嚴重精神病性症狀具有肯定療效。因此,對於嚴重的精神病性症狀,臨床醫師在權衡利弊的情況下可謹慎使用。
抗精神病藥主要治療幻覺、妄想、衝動攻擊行為等精神病性症狀,可以分為典型(或傳統)抗精神病藥和非典型(新型)抗精神病藥兩類。常用的典型抗精神病藥包括氯丙嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、氯普噻噸(泰爾登)、舒必利等。非典型抗精神病藥主要有氯氮平、利培酮、奧氮平和喹硫平,其中的後3種藥是近10年來才用於臨床的新藥。典型抗精神病藥的不良反應相對較多,但價格便宜,主要缺點是錐體外系副作用、抗膽鹼能副作用、過度鎮靜、體位性低血壓和遲發性運動障礙比較多見。治療痴呆的精神行為症狀時,錐體外系反應和遲發性運動障礙都可能加重患者的失用症狀和原有的帕金森綜合徵；抗膽鹼能副作用可加重認知功能缺損及原有的心臟疾病；過度鎮靜和體位性低血壓易使患者跌倒及骨折。非典型抗精神病藥除氯氮平外,上述不良反應相對較少(均為I級證據),比較適合老年痴呆患者治療。氯氮平雖系非典型抗精神病藥,因其鎮靜、抗膽鹼等不良反應比較嚴重,而且可引起致命的白細胞缺乏症,故用於老年人要特別慎重。痴呆患者由於腦器質性病變和軀體衰老,代謝和排洩能力衰退,容易發生藥物蓄積,對抗精神病藥的耐受性較差,故治療劑量通常只需青壯年劑量的1/3至1/2。
非典型抗精神病藥利培酮、奧氮平和喹硫平的起始劑量分別為0.5～1mg/d、2.5～5mg/d和12.5～25mg/d,可根據病情及患者的耐受性選擇藥物並緩慢調整劑量。藥物劑量比較小,每日服用1次即可,劑量大時可分次服用。最近《新英格蘭雜誌》報道認為奧氮平的依從性較利培酮和喹硫平好(I級證據)。患者嚴重興奮吵鬧時,可以用氟哌啶醇2.5～5毫克/次,肌內注射治療。
2.6.2抗抑鬱藥
抑鬱是痴呆患者的常見表現,有效的抗抑鬱治療能改善認知功能和患者的生活質量。伴抑鬱的痴呆患者即使不符合抑鬱症診斷標準也應考慮藥物治療。各種抗抑鬱藥的療效差異不大,有效率多在70%～80%之間,但不良反應差別很大。三環和四環類抗抑鬱藥通常有明顯的抗膽鹼和心血管系統不良反應,包括視物模糊、口乾、心悸、尿瀦留、麻痺性腸梗阻、加重或誘發老年患者的閉角性青光眼、體位性低血壓、心臟傳導阻滯等,老年痴呆患者應慎用。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)的不良反應比三環和四環類抗抑鬱藥要少得多,而且服用方便,每天只需服藥1次,藥物過量也比較安全,比較適合老年患者使用。這類藥的不良反應主要有噁心、嘔吐、腹瀉、激越、失眠、靜坐不能、震顫、性功能障礙和體重減輕等。各種SSRIs引起的上述不良反應的嚴重程度和頻率可有不同,如:帕羅西汀、氟伏沙明具有一定的鎮靜作用,可在一定程度上改善睡眠；氟西汀引起失眠、激越的可能性較大,適合用於伴有淡漠、思睡的患者。SSRIs的有效治療劑量分別為:氟西汀20mg/d,帕羅西汀10～20mg/d,舍曲林25～5Omg/d,氟伏沙明25～50mg/d,西酞普蘭10～2Omg/d。少數療效欠佳者,劑量可適當增加。使用SSRIs時還應考慮它們對肝臟P450酶的影響,因為老年患者常共患有多種軀體疾病,需要同時使用其他治療軀體病的藥物。相對而言,舍曲林和西酞普蘭對肝臟P450酶的影響較小,安全性要好些。抗抑鬱藥文拉法辛為選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類(SNRIs),其作用機制與三環類抗抑鬱藥有相似之處,但對抗膽鹼及心血管系統的不良反應小,耐受性也比較好,起效比較快,可酌情選用。米氮平是去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑鬱藥(NaSSA),為雙受體阻滯劑,起效快,抗抑鬱作用強,為新一代的抗抑鬱藥,但用於老年人的臨床研究尚比較少。
2.6.3抗焦慮及鎮靜催眠藥
主要是苯二氮卓類藥,用於焦慮、激惹和睡眠障礙的治療。苯二氮卓類藥的差異主要是半衰期的長短和鎮靜作用的強弱。一般可分為長效製劑(半衰期20小時左右)如地西泮、氯硝西泮、氟西泮等；中效製劑(半衰期10小時左右)如阿普唑侖、氧西泮、勞拉西泮等；短效製劑(半衰期3小時左右)如三唑侖、咪達唑侖(速眠安)等。半衰期較短的藥物多用於入睡困難,半衰期較長的藥物適合焦慮、激惹和睡眠的維持治療。苯二氮卓類藥的常見不良反應有思睡、頭暈、共濟失調、記憶障礙、呼吸抑制、耐藥、成癮、撤藥綜合徵等。苯二氮卓類藥能增強酒精和抗精神病藥的鎮靜作用,突然停藥可致抽搐,使用時應加以注意。半衰期短的藥物記憶障礙、撤藥綜合徵較多,半衰期長的藥物思睡、運動損害較重。治療痴呆患者的睡眠障礙是為了減少或減輕失眠、易醒和夜間混亂,以增加患者的舒適,減輕家屬和照料者的痛苦。藥品的選擇一般是根據除睡眠障礙外是否還存在其他症狀而定,例如:如果患者同時有精神病性症狀和睡眠障礙,一般在睡前給予抗精神病藥,如無禁忌證,可選鎮靜作用相對較強的抗精神病藥如奧氮平、喹硫平等；如果抑鬱和睡眠障礙並存,可在睡前給予具有鎮靜作用的抗抑鬱藥,如曲唑酮、米氮平等。如患者只有睡眠障礙或焦慮激越,才考慮使用苯二氮卓類藥。
痴呆患者精神藥物的使用原則:①評估用藥的必要性,權衡用藥的利弊,謹慎調整劑量；②堅持個體化用藥原則,首選口服藥物,並參考藥物不良反應,選擇合適藥物；③精神症狀首選非典型抗精神病藥,例如利培酮、奧氮平、喹硫平等；改善抑鬱症狀首選SSRI類抗抑鬱藥,例如西酞普蘭、舍曲林等；存在焦慮症狀者若應用SSRIs類效果不佳,可選擇苯二氮卓類藥；④低起始劑量,緩慢增量,直至症狀改善。
痴呆患者的用藥注意事項:①腎臟排洩能力減退、肝臟代謝緩慢,密切觀察藥物不良反應,防止藥物蓄積；②注意軀體疾病和藥物的相互影響；③錐體外系副作用可加重運動障礙,增加跌倒風險；④抗膽鹼能副作用可加重認知損害,導致譫妄,加重心血管和前列腺疾病；⑤直立性低血壓可導致跌倒；⑥鎮靜作用可導致呼吸抑制；⑦儘量避免多種藥物聯用。
【推薦】
在使用促認知藥物後，精神行為症狀無改善時可酌情使用精神藥物。（A級推薦）
在使用藥物前應與知情人商討精神藥物的作用及可能出現的不良反應,並權衡用藥的利弊,謹慎調整劑量。(A級推薦)i
精神藥物使用應遵循低起始劑量、緩慢增量,直至症狀改善。(A級推薦)
（肖世富)
3 MCI診斷和治療
3.1 MCI診斷標準和診斷流程
輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)是指患者有記憶或認知損害,但對日常能力無明顯影響,未達到痴呆的程度,是介於正常衰老和痴呆的中間狀態。MCI是痴呆的高危人群,發展成痴呆的危險性是正常老人的10倍,部分患者是痴呆的前期階段。
MCI主要有以下2種分類方法:①根據累及的認知域可分為2大類:遺忘型MCI（amnestic MCI）和非遺忘型MCI(non-amnestic MCI),前者存在記憶損害,後者存在其他認知域損害,記憶力保留。根據累及認知域的多少,兩者均可進一步分為單一認知域損害型(MCI single domain)和多認知域損害型(MCI multiple domain)。②根據病因分類:理論上,所有緩慢起病的痴呆類型在臨床症狀達到痴呆前,輕度的病理變化均可引起MCI,如阿爾茨海默病、腦小血管病、路易體病、額顳葉變性等,其中腦血管病變導致的MCI又稱為血管源性輕度認知障礙(vascular mild cognitive impairment,vMCI)或輕度血管性認知障礙(mild vascular cogni-
tive impairment,mVCI)。另外,一些疾病可能導致持久的輕度認知障礙,如腦外傷、腦炎、營養缺乏等。所以,導致MCI的原因眾多。
認知域分類和病因分類可互相補充,研究發現遺忘型MCI最易發展成阿爾茨海默病；腦血管病和其他皮質下病變導致的MCI執行功能損害明顯；多認知域損害的患者較單一損害的患者更易發展成痴呆。
3.1.1 MCI的診斷標準
MCI泛指認知功能下降但沒有達到痴呆的人群,現有兩個國際診斷標準用於診斷,即:國際MCI工作組標準和歐洲阿爾茨海默病聯合會MCI工作組標準,均包括以下三點:①認知功能下降:主訴或知情者報告的認知損害,而且客觀檢查有認知損害的證據；或(和)客觀檢查證實認知功能較以往減退。②日常基本能力正常,複雜的工具性日常能力可以有輕微損害。③無痴呆。
由於與阿爾茨海默病的密切關係,長期以來遺忘型MCI成為臨床和研究的焦點,對遺忘型MCI形成了一個比較統一的標準:①主訴有記憶減退,記憶障礙是基本和主要的主訴；②有記憶減退的客觀檢查證據(記憶下降程度低於年齡和文化匹配對照的1.5個標準差以上)；③一般認知功能正常；④日常生活能力保留；⑤沒有足夠的認知障礙診斷為痴呆。
需要注意的是,以上標準只是MCI的一般標準,實際操作中如何對認知障礙但是沒有達到痴呆進行界定,目前國際上沒有統一的標準。另外,不同病因導致的MCI其具體的診斷標準不同,臨床應靈活使用。
3.1.2 MCI的診斷流程
與痴呆概念相似,MCI是一種症狀性診斷,是多種原因導致的綜合徵。MCI的診斷應遵循以下流程：
(1)依據患者的認知功能和生活能力(最好有神經心理學證實),根據MCI的診斷標準(見上述診斷標準)作出是否MCI的診斷。
(2)如果是MCI,結合認知評估結果,根據損害的認知域對患者進行初步分類,如遺忘型MCI和非遺忘型MCI、單一認知域損害型和多認知域損害型等,揭示出患者的認知損害特徵。
(3)結合MCI的起病和發展情況、認知損害特徵,有或無神經系統原發疾病、精神疾病(或應激事件)或系統性疾病的病史和體徵以及必要的輔助檢查,作出MCI的病因學診斷。
【推薦】
為了有利於資料對比和共享，應當依據國際標準對MCI進行診斷。（專家共識）
對MCI的診斷應當包括分類診斷。（專家共識）
3.2病史
在門診或認知篩查活動中,當發現可能存在認知障礙的患者時,應進行詳細的病史採集。病史採集包括現病史和既往史,內容應涵蓋以下3部分:認知障礙；生活能力；可能導致認知障礙的疾病或誘發因素,以及伴隨的疾病。
3.2.1現病史採集
詳細採集認知障礙的起病時間、起病形式、具體表現(需全面瞭解各認知域的損害情況)、進展方式、診治經過及轉歸；認知障礙是否對日常能力和社會功能產生影響；是否伴有精神和行為症狀,精神行為症狀的具體表現以及與認知障礙發生的先後順序；認知障礙可能的誘發因素或事件；伴隨的肢體功能異常或其他系統疾病的症狀體徵。
不同原因的MCI起病和病情發展模式不同,認知損害特徵不同,伴隨的體徵不一,可以提示MCI的病因。如變性性MCI起病隱襲,持續進展,病史中一般無可能導致認知障礙的已知疾病,常無神經系統局灶體徵或選擇性累及某一系統(以錐體外系常見)。血管性和感染性疾病導致的MCI則急性起病,常伴有神經系統局灶體徵,急性期過後認知有一定改善,然後處於平臺期,如原發病反覆,認知障礙可呈階梯樣進展。中毒性和系統性疾病導致的認知障礙多亞急性起病,認知障礙隨原發疾病波動,伴有其他系統的症狀體徵。
3.2.2既往史採集
詳細採集患者的既往病史,尤其注意詢問是否有可能導致認知障礙的疾病,如腦血管病、帕金森病、腦外傷、腦炎、癲癇、長期腹瀉或營養不良(維生素缺乏)、甲狀腺功能障礙、肝腎功能不全、輸血或冶遊史、酗酒、CO中毒、藥物濫用等,為認知障礙病因診斷提供依據。還要注意詢問患者兒時的智力及發育情況，除外精神發育遲滯。
【推薦】
應當詳細採集病史,涵蓋認知功能、生活能力和可能導致認知障礙的疾病或誘發因素,為認知障礙的診斷和病因診斷提供依據。(專家共識)
3.3 體格檢查
包括一般體格檢查和神經系統檢查,能夠為MCI的病因診斷提供線索。
不同病因的MCI伴隨的神經系統體徵不同：神經系統變性病導致的皮質性MCI(如阿爾茨海默病、額顳葉變性)早期不出現軀體性症狀體徵；神經系統變性病導致的皮質下性MCI(如帕金森病、進行性核上性麻痺、路易體痴呆)早期即可出現錐體外系症狀體徵；腦血管病和其他腦部疾病導致的MCI(如多發性硬化、腫瘤外傷等)多有神經系統局灶體徵；中毒性疾病（如慢性酒精性中毒、有機物中毒)和代謝性疾病(如維生素Bl2缺乏等)可伴有多發性周圍神經病。
系統性疾病(肝腎功能不全、內分泌疾病、營養代謝疾病等)、中毒等導致的MCI常伴有其他系統症狀體徵：甲狀腺功能低下引起的認知障礙常伴怕冷、體溫低、心率慢等低代謝症狀和甲狀腺增大等體徵；維生素B12缺乏常伴有鉅細胞貧血、舌炎等；酒精中毒可以伴有營養不良和酒精性肝硬化等表現。
【推薦】
對MCI患者應進行一般查體和神經系統查體，以為MCI的病因診斷提供依據，同時明確伴發的疾病。（專家共識）
3.4 神經心理評估
神經心理評估是診斷和研究MCI的重要手段。神經心理檢查可以實現對患者認知功能的評價,有助於MCI的確立；可以明確認知障礙的特徵,對患者進行進一步分類和病因診斷；可以監測認知功能的變化,及早發現將來可能轉化成痴呆的患者。神經心理評估包括以下3部分內容:認知功能、日常和社會能力、精神行為症狀。
3.4.1認知功能評估
3.4.1.1 記憶力評估
記憶障礙是MCI的常見表現,而且對不同類型、不同原因的MCI有一定鑑別作用。按認知域劃分,記憶障礙是遺忘型MCI的核心症狀,詞語學習測驗對識別正常老人和遺忘型MCI的敏感度和特異度為73%和71%（Ⅱ級證據）。按病因劃分,記憶障礙是AD源性MCI的重要診斷指標,在血管性MCI和其他皮質下MCI中損害相對較輕,詞語學習測驗長時延遲迴憶能正確區別87.5%的小血管性MCI患者和90%的AD源性MCI患者（Ⅲ級證據）。
應該注意,對MCI的診斷,尤其對高智商的個體,縱向比較非常重要,即使檢查結果在正常範圍,但如果較以前有明顯下降,也應視為異常。
許多量表可用於記憶檢查,常用的有Wechsler成人記憶量表、中國醫學科學院心理所成人記憶量表、Rey聽覺詞語學習測驗、California詞語學習測驗等。
3.4.1.2執行功能評估
執行功能障礙是腦血管病和皮質下病變(如帕金森病、路易體痴呆等)所致MCI的常見表現,是診斷該類MCI的參考指標,有時間限制的執行功能測驗對此類患者更敏感。研究發現,連線測驗B-A(B部分所用的時間減去A部分所用的時間,能更好地反映執行能力)對診斷小血管病所致MCI的敏感度和特異度分別為88%和76%(Ⅲ級證據),數字符號轉換測驗對區別正常老人和血管源性MCI的敏感度和特異度分別為72.5%和90%(Ⅲ級證據)。美國神經病學和卒中協會/加拿大卒中網絡制定的血管性認知障礙評估草案包括了對執行功能的評估,納入了多種執行功能測驗:語義流暢性分類測驗(動物)、語音流暢性(字母)測驗、數字-符號轉換測驗和連線測驗。
常用的執行功能測驗包括威斯康星卡片分類測驗、倫敦塔測驗、Mattis痴呆量表的啟動-保持分測驗、數字-符號轉換測驗、符號數字模式測驗、連線測驗、Stroop測驗、語音流暢性測驗、語義流暢性測驗、Wechsler成人智力量表相似性亞測驗和圖片完成亞測驗等。
3.4.1.3語言能力評估
額顳葉變性(包括額顳葉痴呆、進行性非流利性失語、語義性痴呆)早期即出現語言障礙,患者表達、命名和理解能力減退,語言評估有助於該類MCI的診斷。常用的測驗包括Boston命名測驗、詞語流暢性測驗(verble fluency test)、Wechsler成人智力量表詞彙亞測驗,國內常採用漢語失語成套測驗對語言進行系統評價。
3.4.1.4視空間結構能力評估
視空間結構功能損害與頂枕葉病變相關,是痴呆的常見症狀。常用的評估測驗包括圖形臨摹(交叉五邊形、立方體、Rey-Osterreith複雜圖形)、畫鍾測驗、韋氏成人智力量表(WAIS)積木測驗等。但研究發現圖形臨摹和畫鍾測驗對MCI不敏感,單獨不能作為MCI的篩查工具(Ⅲ級證據)。WAIS積木測驗對篩查血管源性MCI有一定作用,敏感度和特異度分別為73.7%和76.2%(Ⅲ級證據)。
3.4.1.5總體認知功能評估
總體認知功能評定量表由多個測驗題目組成,覆蓋多個認知域,能較全面地瞭解患者的認知狀態和特徵,對區分認知損害的不同病因有一定甄別作用。
認知功能篩查常用簡易精神狀態檢查表(mini-mental state of examination,MMSE),簡單易行,用時短,但因天花板效應,對MCI不敏感(Ⅱ級證據),薈萃分析發現其區別正常老人和MCI的敏感度和特異度分別為63.4%和65.4%(I級證據)。通過對MMSE的改良,能夠增加其對MCI診斷的敏感度和特異度(83.3%和90.4%)(Ⅱ級證據)。
蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)涵蓋的認知領域較MMSE廣,包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視空間結構技能、抽象思維、計算和定向力。有2項研究比較了MoCA和MMSE對識別MCI的作用,發現以26分為分界值,MoCA識別MCI患者的敏感度明顯高於MMSE（86%和83% vs 16%和17%)(Ⅱ級證據)。而且MoCA對識別早期血管因素導致的認知障礙和帕金森病患者的認知損害也優於MMSE。但該量表在國內尚缺乏公認的年齡和文化程度校正的常模。
【推薦】
應當對所有MCI患者進行總體認知功能或多個認知域的檢測，可以根據臨床提示進行針對性選擇。(C級推薦)
單獨應用畫鍾測驗或MMSE對MCI不敏感,可以聯合其他檢查以提高敏感性。（A級推薦）
3.4.2日常和社會能力的評估
日常能力包括基本日常能力(basic activities of daily living,BADL)和工具性日常能力(instrumental activities of daily living,IADL),前者指獨立生活所需的最基本的功能,如穿衣、吃飯等,後者指複雜的日常或社會活動能力,如理財、購物、出訪等。MCI的診斷要求患者日常生活能力基本正常,複雜的日常或社會功能可輕度損害。Perneczky等研究發現阿爾茨海默病協作研究組MCI日常活動量表(Alzheimer disease cooperative study scale for ADL in MCI,ADCS-MCI-ADL)對診斷MCI的敏感度和特異度分別達89%和97%,提示覆雜日常功能評估能夠幫助識別和診斷MCI患者(Ⅱ級證據),隨訪研究還發現工具性日常能力和社會功能損害還是預示MCI向痴呆轉化的指標(Ⅱ級證據)。
應當根據患者本人和知情者的報告綜合評估患者的日常能力。評價日常能力常用的量表包括ADCS-MCI-ADL、Lawton工具性日常活動能力量表(instrumental ADL scale of Lawton)、社會功能問卷(functional activities questionnaire,FAQ)等。
【推薦】
應當對所有MCI患者進行復雜日常能力或社會功能的評估。（B級推薦）
應當根據患者本人和知情者提供的材料,綜合評價患者日常活動能力。(專家共識)
3.4.3精神行為症狀的評估
精神症狀包括幻覺、妄想、淡漠、意志減退、譫妄、抑鬱、焦慮、激惹等。行為異常包括徘徊、多動、攻擊、暴力、睡眠障礙等。Monastero等人對27項研究進行系統綜述,發現MCI患者精神行為症狀的發生率介於正常老年人和痴呆患者之間,應用神經精神問卷進行評估,有一項精神行為症狀的MCI患者的比例為35%～85%,最常見的症狀是抑鬱、焦慮、易激惹,其次為淡漠和激越。而且,隨訪研究發現抑鬱症狀是預示MCI發展成痴呆的指標（Ⅰ級證據)。可見MCI患者的精神行為症狀比較常見,臨床應對此進行關注和評價。
臨床和研究中,綜合評估精神行為症狀最常使用神經精神問卷,該測驗不僅能夠評估症狀的有無,還能夠評價症狀的頻率、嚴重程度以及精神行為使照料者苦惱的程度,其他量表包括阿爾茨海默病評估量表非認知部分、阿爾茨海默病病理行為評分表等。
【推薦】
如臨床症狀提示有精神行為症狀，應當對MCI患者進行精神行為症狀評估，指導診斷和治療。（A級證據）
3.5體液檢測
實驗室檢查對MCI的病因診斷和鑑別診斷具有重要作用。
3.5.1血液檢查
認知障礙可以由代謝、感染、中毒等情況導致,相關檢查可幫助診斷。對伴有意識錯亂、發展迅速或者症狀不典型的患者,血液檢測可能為病因診斷提供重要的參考價值。MC1患者中血液檢測目的包括:①揭示MCI的病因；②發現潛在的危險因素；③發現潛在的伴隨疾病或併發症。
歐洲“AD和其他痴呆疾病指南”建議對所有首次就診的痴呆患者進行以下血液學檢測以揭示痴呆的病因或伴隨疾病：血沉、全血細胞計數、電解質、血鈣、血糖、肝腎功能和甲狀腺素水平,有些患者還需要進行更多的檢測如維生素B12、梅毒血清學檢測、艾滋病相關檢測。對MCI患者可以借鑑,也可以根據臨床提示進行選擇性檢查。
【推薦】
推薦對所有首次就診的患者進行血液學檢測以揭示認知障礙的病因或伴隨疾病：全血細胞計數、血沉、血電解質、血糖、肝腎功能和甲狀腺素水平。如必要,進行維生素B12、梅毒血清學檢測、HIV等其他檢查。（專家共識)
3.5.2腦脊液檢查
腦脊液中tau蛋白能夠反映腦內神經元和軸索變性,Aβ42降低則反映了類澱粉蛋自的沉積,兩者都與AD的特徵性病理變化有關。研究發現MCI患者的這2項指標介於AD和正常對照之間,88%的MCI患者腦脊液中tau蛋白增加, Aβ42降低,基線期和隨訪期這一變化持續存在。
腦脊液中tau蛋白增加和Aβ42降低還是預示遺忘型MCI病情進展或向AD轉化的指標,通過多中心大樣本的研究發現,與穩定的MCI相比,發展成AD的MCI患者的平均Aβ42水平低,總tau蛋白水平高,兩個指標聯合預示轉化的敏感度和特異度分別為83%和72%(Ⅰ級證據)。
遺忘型MCI患者CSF中不僅tau蛋白總量增高,異常磷酸化的tau蛋白也高於對照,薈萃分析發現腦脊液異常磷酸化tau蛋白是診斷MCI的有效指標,對區別正常對照和MCI的敏感度和特異度分別為79.6%和83.9%,對預示MCI進展的敏感度和特異度為81.1%和65.3%（Ⅰ級證據）。
但應當注意,以上各個指標尤其是Aβ42水平在不同的研究中心差別非常大,需要制定一個標準化的分析技術（Ⅰ級證據）。
【推薦】
對遺忘型MCI患者可進行腦脊液tau蛋白和Aβ42的檢查，以早期發現AD患者。（A級推薦）
3.6 影像學檢查
神經影像學檢查是MCI診斷和鑑別診斷的常用手段。臨床常用CT和MRI,一些情況下還可選用PET或SPECT,但後兩者常用於研究。
3.6.1 CT和MRI
3.6.1.1頭顱CT
CT在發現可干預性病因導致的MCI(如梗死、腫瘤、血腫、腦積水等)中應用最多,但對細微結構(如內嗅皮質和海馬)難以準確顯示,所以,對MCI的診斷和鑑別診斷作用有限。但由於其快速、方便、經濟,CT仍是MCI患者檢查中最常用的神經影像診斷方法,對臨床懷疑顱內病變導致的MCI可首先選用。
3.6.1.2頭顱MRI
MRI對腦組織的細微病變更敏感,能夠提高MCI病因診斷的特異性,在MCI的臨床和研究中應用越來越普遍。
3.6.1.2.1 MRI結構影像
MRI結構影像可以顯示大腦的不同病變(梗死、白質病變、腦腫瘤、腦積水、腦萎縮等),有助於MCI的病因診斷和監測病情的進展。
遺忘型MCI最常見的腦局部變化是海馬和內嗅皮質的萎縮。海馬體積是區分遺忘型MCI與正常對照的最敏感指標,敏感度達70%～79%(Ⅱ級證據)。遺忘型MCI患者的內嗅皮質萎縮程度和海馬相當,兩者較正常老年人萎縮分別達13%和11%,應用內嗅皮質體積為指標,可以把66%的MCI與正常對照區別,敏感性不如海馬(在同一組患者中,後者的敏感度為70%),結合兩者,能夠使敏感性提高(Ⅱ級證據)。應用自動MRI測量分析方法,內嗅皮質厚度、海馬體積和緣上回的厚度識別MCI的敏感度和特異度分別為74%～90%和91%～94%,而且與腦脊液tau蛋白、異常磷酸化tau蛋白以及Aβ42的水平密切相關,提示這些指標能夠反映潛在的病理變化(Ⅱ級證據)。海馬和內嗅皮質萎縮還是預示遺忘型MCI向AD轉化的可靠指標（I級證據)。
MCI患者大腦其他變化包括皮質灰質減少、腦室增大、MRI白質高信號增多,但缺乏特異 性,臨床意義不如海馬和內嗅皮質的測量。
3.6.1.2.2 功能MRI
功能磁共振(fMRI)其基本原理是血氧合水平效應(blood oxygen level-dependent, BOLD)：當腦區進行功能活動時,局部血流量增加,超過局部的耗氧量,使該部位的脫氧血紅蛋白減少,後者是一種順磁性物質,它的減少導致局部的磁共振信號增加,通過數據處理,可以得到腦區激活圖。將神經心理測驗和fMRI相結合,可以幫助瞭解患者不同認知域變化時腦功能的改變,不僅為MCI患者的認知障礙提供客觀依據,還為探討認知障礙的機制提供了一種直觀方法。該方法目前主要用於研究。
【推薦】
推薦對首次就診的MCI患者進行頭顱CT或結構MRI檢查,當懷疑為變性病所致時，推薦首選MRI。（A級推薦）
不推薦對MCI患者進行常規fMRI檢查。(專家共識)
3.6.2 PET和SPECT
核素成像是把示蹤核素標記的化合物注人人體,利用核素顯像技術檢查組織或器官,不僅能夠觀察結構的變化,還能夠了解組織器官的血液灌注和代謝情況,以及探討功能的變化。常用的核醫學影像技術是PET和SPECT。
遺忘型MCI患者的核醫學影像主要表現為海馬、顳頂葉和後扣帶回的灌注及代謝降低。De Santi等研究顯示遺忘型MCI患者的海馬葡萄糖代謝降低,雙側顳頂葉葡萄糖代謝率和血流灌注較正常老年人低，而且顳頂葉低葡萄糖代謝是預示遺忘型MCI轉化成AD的可靠指標(I級證據)。
腦內Aβ過度沉積及引發的級聯反應是AD發病的重要機制。臨床上,部分遺忘型MCI患者是早期AD,所以,及早發現腦內Aβ沉積有助於識別遺忘型MCI患者,並可以監測病情的進展和治療效果。研究發現,11C標記的匹茲堡B複合物可以附著於腦內Aβ,通過PET成像,顯示腦內Aβ沉澱的水平和部位,有望成為一種AD早期診斷手段。
【推薦】
對經過臨床和結構影像檢查仍診斷不清的患者,SPECT和PET可能提供一定幫助,但不作為常規檢查。(專家共識)
3.7電生理檢查
腦電圖的變化和大腦的功能有一定關係。研究發現與正常老年人相比,MCI患者的腦電圖α和β節律功率降低,慢波功率增加,α波和θ波功率比值降低,提示患者的腦功能下降。腦電圖也是監測認知障礙變化的工具,Jelic等對27名MCI患者平均隨訪21個月,14名(52%)患者發展成AD,13名(48%)保持穩定,後來發展成AD的MCI患者的顳葉、顳枕的θ波相對功率增加, β波相對功率降低,平均頻率變緩。迴歸分析發現α功率降低和θ功率增加和左側顳枕衍化平均頻率變慢是最有力的預示指標,但腦電圖缺乏特異性。
CJD患者在疾病中晚期腦電圖可出現週期性的高波幅三相或雙相尖-慢綜合波,背景為低波幅的α波和β波,週期間隔為0.5～2秒,對診斷CJD的敏感度和特異度分別為66%和74%(Ⅱ級證據),對發現CJD導致的認知障礙有一定作用。
【推薦】
腦電圖對懷疑CJD導致的認知障礙有輔助診斷價值,懷疑此類疾病時應進行腦電圖檢查。(A級推薦)
3.8 治療
MCI是一組異質性人群,所以對其防治無統一方案。其原則是：①識別及控制危險因素進行一級預防；②根據病因進行針對性治療,或對症治療,進行二級預防；③在不能根治的情況下,儘量延緩病情,進行三級預防。
3.8.1識別及控制危險因素
MCI的危險因素很多,包括:①人口學因素:老齡、性別、低教育水平；②血管危險因素:高血壓、糖尿病、高血脂、心臟病、動脈硬化、肥胖、高同型半胱氨酸血癥等；③腦卒中:卒中病灶的體積、部位、腦白質病變等；④遺傳學因素：ApoEε4基因、Notch3基因突變等；⑤系統性疾病:肝功能不全、腎功能不全、肺功能不全等；⑥代謝性疾病:維生素缺乏；⑦內分泌疾病:甲狀腺功能低下；③中毒:酒精中毒、毒品濫用等。這些因素可以相互交叉。
高血壓是腦卒中的持續、獨立的危險因素。對1259位65歲以上的老人隨訪7年,發現高血壓患者患血管性痴呆的風險是非高血壓患者的1.8倍,提示高血壓是血管源性MCI的獨立危險因素。按認知域劃分,高血壓可增加遺忘型MCI和非遺忘型MCI的發病風險。
8項多中心、前瞻性、大規模、雙盲/單盲、安慰劑對照研究(UK MRC、SHEP、HOPE、Syst-Eur、PROGRESS、SCOPE、HYVETCOG、PRoFESS)探討長期控制血壓對預防血管性認知障礙和痴呆的作用,結果並不一致,3項顯示有效(I級證據),5項認為無效(I級證據)。Feigin 等對SHEP、Syst-Eur、PROGRESS、SCOPE研究進行薈萃分析,發現控制高血壓可使腦血管病患者發生認知障礙和痴呆的相對危險度下降20%,與安慰劑相比接近有統計學意義,但組間差異非常大(95%可信區間為0.63～1.02,P=0.07)(I級證據)。所以,在一般人群中,目前降壓治療對認知障礙的預防作用仍沒有定論,對有腦血管病的高危人群可能通過預防再卒中起一定作用。
加拿大健康和衰老研究對5574位老年人隨訪5年,發現糖尿病患者患血管源性MCI的風險是非糖尿病者的1.68倍。糖尿病不僅影響患者的記憶能力,還累及其他的認知域。Meneilly等對16名老年2型糖尿病患者在口服降糖藥之前及治療6個月後進行認知測查,發現治療後患者各項認知測驗明顯好轉,提示控制糖尿病對認知的保護作用（IV級證據),但是不能排除患者試驗中的學習因素。目前尚缺乏對老年2型糖尿患者控制血糖和認知關係的大規模、隨初以才照研究。
高血脂是認知障礙的另一個危險因素。2項病例對照研究發現他汀類降脂藥能夠降低患認知障礙的風險(均Ⅲ級證據),但是2項隨機、雙盲、安慰劑對照研究提示治療組和安慰劑組的認知下降程度沒有差別（I級證據)。研究提示他汀類藥物對卒中的保護作用需要3年的時間才能顯現出來,所以不能排除這些陰性結果和治療及隨訪時間太短有關。關於降脂藥防治認知障礙的作用需要更多的研究。
儘管目前對控制危險因素防治MCI的作用尚不能確定,但是積極防治危險因素能夠降低老年病的發生,改善老人的健康狀態,所以,應當積極控制危險因素。
【推薦】
臨床應當積極尋找可治療的危險因素進行早期干預。(專家共識)
3.8.2 MCI的治療
3.8.2.1對因治療
應當根據MCI的病因進行針對性治療,如葉酸、維生素B12缺乏導致的MCI需補充葉酸和維生素B12；甲狀腺功能低下導致的MCI應當進行激素替代治療；腦卒中導致的MCI應當積極治療腦卒中,儘量減輕認知障礙後遺症；對酒精中毒導致的MCI應補充維生素B1。
對懷疑變性病導致的MCI目前沒有對因治療的藥物,對存在預示發展成AD、DLB指標的患者可以試用膽鹼酯酶抑制劑等藥物,但應當實行個體化方案,並進行療效的監測。
3.8.2.2 對症治療
目前為止,改善認知障礙的藥物非常多,包括促智藥、麥角生物鹼類製劑、鈣離子拮抗劑、銀杏葉提取物、膽鹼酯酶抑制劑等,但是截至目前,還沒有FDA批准的治療MCI認知症狀的藥物。
促智藥主要促進腦神經細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用,提高神經細胞的反應性和興奮性,臨床應用較廣泛的為吡咯烷酮類藥物。研究發現促智藥可改善認知障礙的總體功能(Ⅱ級證據),但更詳細的檢查卻不能顯示其效果。
麥角生物鹼類藥物具有阻滯α受體、增加環磷酸腺苷的作用,擴張腦毛細血管,增加腦供血,改善腦對能量和氧的利用,還可直接興奮多巴膠和5-羥色胺受體,促進相關遞質的釋放。
研究發現尼麥角林(麥角溴煙酯)對痴呆和認知障礙可能有一定改善作用(Ⅱ級證據〉,但尚沒有針對目前MCI診斷標準的患者進行的療效研究。
鈣離子拮抗劑尼莫地平可選擇性地作用於腦血管平滑肌,擴張腦血管,增加腦血流量,減少血管痊孿引起的缺血性腦損傷。一項小樣本、非安慰劑對照研究提示尼莫地平能夠改善MCI患者的記憶和注意功能(IV級證據),但尚缺乏大樣本、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。
銀杏葉提取劑主要成分是從中藥銀杏中提取的黃酮類和萜類活性成分,具有較強的自由基清除作用和神經保護作用,可抑制細胞膜脂質過氧化反應,並具有擴張血管、增加血流和抗血栓形成作用。但是兩項大規模的單獨使用銀杏葉製劑和一項銀杏葉製劑合併多奈哌齊防治MCI的隨機、雙盲、安慰劑對照研究發現,銀杏葉製劑對延緩正常老人記憶力下降有輕微作用(I級證據),但不能抑制MCI轉化成痴呆(I級證據)。
膽鹼酯酶抑制劑能夠抑制腦內的膽鹼酯酶對乙酰膽鹼的水解,增加腦內乙酰膽鹼的水平,改善認知,是輕中度AD的首選藥物。9項膽鹼酯酶抑制劑防治MCI的隨機、雙盲、安慰劑對照研究(其中多奈哌齊2項,加蘭他敏3項卡巴拉汀4項,時間為半年至4年,絕大多數結果顯示這些藥物不能減低MCI向痴呆的轉化率,而且不良反應較安慰劑組大(I級證據〉。只有一項試驗提示多奈哌齊在干預初始12個月內轉化率低於對照組,但3年結束時2組轉化率無差別(I級證據〉。一項卡巴拉汀實驗發現該藥能夠降低女性BuChE wt/wt基因型MCI患者的AD發生率,減緩功能的減退以及腦室擴大、腦萎縮和腦白質丟失的程度(I級證據)。
【推薦】
臨床應積極尋找MCI的病因,對可治的病因進行針對性治療。(專家共識)
根據現有循證醫學證據,尚無藥物可推薦用於MCI患者。（A級推薦）
4護理
目前有76項研究報道個性化護理可讓痴呆患者不同程度的受益。評價個性化護理內容主要包括:認知功能、生活能力、精神症狀、軀體健康、生活質量五個方面。痴呆臨床症狀與其個體化照料的效果緊密相關。痴呆診療策略中,護理是一個重要內容,尤其是對中～重度痴呆患者。痴呆護理的方案制訂,需要對患者進行充分的護理評估,並在痴呆護理原則指導下設定內容。完備護理方案還應包括對照料者提供諮詢和支持。此外,痴呆患者護理中涉及倫理與法律問題應予以充分重視。
4.1 痴呆患者的護理評估
全面評估患者是制定護理計劃並給予護理措施的第一步。評估需覆蓋患者的整體病情,如意識狀態、認知狀況、行為症狀、精神狀況及生活功能,同時還應對患者生活的支持系統和決策能力、主要照料者心理和身體健康,以及患者家庭的文化、信仰、語言、教育情況和家庭決策過程等方面進行評估。評估途徑包括詢問患者本人、主要照料者、其他親友等與患者有接觸的人。對痴呆患者評估應至少每6個月一次,詳細記錄患者以下幾方面的變化：①日常生活能力包括進食、洗澡、穿衣、運動能力、如廁、管理財務和就醫的能力；②認知功能如記憶力、定向力、計算力、注意力等狀況；③精神行為症狀如焦慮、抑鬱、譫妄、幻覺、脫抑制等；④患者的病情變化如突發的生命指徵變化,新發軀體症狀以及認知、日常活動能力及行為變化等；⑤評估患者的居住環境舒適程度及其安全性,瞭解患者生活習慣、護理需求；⑥評估患者的決策能力,決定患者是否需要代理人；⑦評估服藥情況和護理的需求，評測是否需要制定臨終護理計劃；⑧評估患者的家庭和社會支持系統,確認患者的主要照料者,並對照料者的心理和生理健康也予以評價。
【推薦】
推薦制定護理計劃前對每位痴呆患者及其家庭、照料者情況進行,全面評估。(B級推薦)
4.2 痴呆患者的護理原則
痴呆患者的護理原則是:提高患者的生活質量,延緩病情,具體有:①護理者應幫助患者、照料者或患者家屬掌握疾病相關知識和發展規律,提高照料者照顧患者的意願和對患者的照料能力。②鼓勵家屬參與支持性團體,使患者家庭有足夠的心理準備共同參與護理。③應協助照料者或家屬為患者構建適宜的生活環境。保持物質環境長期穩定,有助於增強患者的安全感和依存性。④協助照料者或家屬建立輔助支持系統以幫助患者最大化保留生活能力,如可利用各種提示物增加對患者感官刺激等。⑤應充分尊重患者的尊嚴、隱私,杜絕一切剝奪、汙衊患者人格的事情發生。⑥提高患者的自信心和成就感,護理中鼓勵和讚賞有助於護理者順利接觸痴呆患者,並完成護理計劃。⑦提供身心統一的整體護理,多使用肢體語言交流增進親和力,同時最好使用非藥物方法處理患者的異常行為。③保持患者與家屬之間的親密關係。⑨注意潛在性的危險和意外,不要讓患者獨立外出,以免發生迷路或丟失。
4.3輕度痴呆患者的護理
越來越多的專家認為對於早期痴呆患者應當採取與中、重度痴呆不同的護理方法。在痴呆早期,疾病進展相對緩慢,患者有較多機會改變和保持生活質量、參與治療計劃的制定,對將來生活計劃的制定提供意見。應當關注早期痴呆患者的特定需求。幫助建立家庭護理系統,向照料者提供疾病相關知識和信息。輕～中度痴呆患者早期認知功能有一定保留,因此護理過程中若能積極開展肌鬆弛、認知刺激計劃、正確學習等訓練有助於改善和維持患者記憶、語言等認知功能(均Ⅲ級證據)。4項對照研究證實回憶治療、音樂治療和視頻治療,多種感官剌激等方法可以改善輕～中度痴呆患者生活質量(482為I級證據、483～485為Ⅱ級證據〉。具體方法包括:①軀體鍛鍊,在患者可耐受的範圍內儘量進行關節鍛鍊,以提高患者的肌力、平衡和協調性;②認知治療,以認知訓練和記憶康復為首選;③綜合的娛樂性治療(如藝術、寫作、參與社交等);④參加支持性小組(持續、非時間限制);⑤積極改善睡眠;⑥每6個月評估一次患者的駕駛能力,包括在駕駛教練的陪同下上路測試;⑦個性化的活動指導,提高患者的獨立性(如電話的使用和興趣愛好等);③各種提示物的使用,幫助患者維護現存功能。需要提示的是,如評估中患者病情或生活能力等狀況急劇下降,應與患者的主要照料者或家屬溝通。
【推薦】
定期隨訪評估患者的認知狀況、日常生活能力和各種治療的有效性和不良反應。(B 級推薦)
與患者及家屬討論疾病對工作、駕駛及其他安全相關問題(如跌倒等)的影響。(專家共識)
推薦以非藥物干預方法維持和提高患者的功能。（A級推薦）
對早期痴呆患者要非規律的生活，合理分配休息和活動時間。(專家共識)
4.4 中度痴呆患者的護理
在痴呆中期,記憶力喪失、語言困難、失認、失用的症狀以及計劃和決策能力的喪失均有所加重。精神行為改變在本階段更加突出,隨著疾病的進展還會出現行為和心理問題。生活護理儘可能提供舒適環境,並以保證患者安全為第一位。根據評估結果幫助患者制定規律的生活計劃,提供個性化護理,不必過度關注細節;定時評估患者的安全和潛在危險,是否存在藥物管理不良以及環境威脅如接觸火、電等。潛在的危險包括:①患者可能失去使用工具能力,而烤箱、火爐、咖啡壺、電動工具、割草機等成為潛在威脅患者安全的因素。②管理好廚房用具,如刀、叉、剪刀等部分廚房用具應隱藏鎖住,當不用烤爐等電器時應關掉電器上的按鈕。③在患者可視範圍內,保證擺放物品對患者安全。④在某些區域關掉電、煤氣。⑤定期檢測電路,防止電線懸掛在空中,在電源插座應加放電源封口(I級證據)。⑥禁止患者單獨外出,以免走失。護理人員應重視與患者的感情交流。運用包括語言、肢體語言和傾聽等多種手段與患者溝通,幫助患者建立良好的社會支持系統(Ⅱ級證據)。護理者可以通過一些實用的方法來幫助患者彌補認知缺欠,如設置提示物等。繼續開展認知訓練和軀體鍛鍊 (I級證據)。此階段雖然精神行為改變較為明顯,仍應以非藥物干預的方法控制、減少患者的異常行為,謹慎使用或不要使用身體約束。此時也應注意對家庭照料者進行訓練,協助處理患者精神行為問題。
【推薦】
評估患者的認知狀況,儘早與患者及照料者討論進一步的護理計劃及重度護理計劃。(專家共識)
定時評估患者的安全,及時通過改善設施、檢測患者的服藥以及使用安全提示物等多種手段保證患者的安全,並防止迷路走失。(A級推薦)
4.5 重度痴呆患者的護理
在重度痴呆階段,患者生活不能自理,移動困難,部分失去認知、理解和語言能力抑鬱、激惹等精神行為問題突出。有研究提示緬懷治療和snoezelen多重刺激方法對醫療機構中中～重度痴呆患者的護理有非常重要的意義(I級證據),對改善患者精神行為和認知有益(Ⅱ級證據),還對患者生活能力、軀體健康、生活質量等有益 (均為Ⅲ級證據)。
此外，重度痴呆患者晚期因長期臥床、大小便失禁,容易引起許多併發症,如:泌尿系感染、肺炎、壓瘡等,併發症是導致患者死亡的主要原因。針對此情況,晚期護理應強調降低併發症,保證營養,預防壓瘡,防止關節畸形和肌肉萎縮。針對痴呆患者進食障礙或厭食易致營養不良,可使用營養監測量表進行監測,如:簡化營養評估表(mini nutritional assessment shor-form,MNA-SF)、皇家醫學院營養篩查系統(imperial nutritional screening system, INSYST)、營養不良通用篩查工具(malnutrition universal screening tool,MUST)、2002版營養危險篩查表(the nutritional risk screening 2002,NRS2002)等每月一次評估患者營養狀況(均為Ⅱ級證據),防止營養不良的發生。吞嚥障礙患者,進食要預防嗆咳和嗆噎,或予胃管進食,但胃管可能增加患者肺部感染的機會,因此應當與患者的家屬充分討論並參考患者以往的意見與計劃酌情選用(Ⅱ級證據)。此外,保護患者的皮膚,預防壓瘡;臥床患者應定時進行肢體關節的被動活動，保持肢體功能位置,防止關節畸形和肌肉萎縮（Ⅱ級證據);提供患者與家屬的獨處時間,使痴呆患者享有家庭生活(Ⅱ級證據)。
重度痴呆階段患者的護理,除應與患者家屬討論治療選擇和護理方案外,還應和家屬充分討論制定臨終護理計劃。AD晚期階段失去語言交流能力,因此評估可能是非常困難的。一些量表如簡易痛苦狀態測查量表(mini suffering state examination,MSSE)有助於預測6個月內患者死亡率。MSSE分值越高,預示痴呆患者在近6個月內死亡幾率越大(Ⅱ級證據)。此量表有助於判斷患者臨終前期。制定護理方案,應尊重患者與患者家庭的信仰及文化。
【推薦】
評估患者的各項生理功能,提供給患者儘可能多的舒適護理。
應當與患者的家屬充分討論治療選擇和患者照料目標,並參考患者以往的意見與計劃,制定適合患者的優化護理方案和臨終護理方案。(A級推薦)
5.對照料者提供諮詢和支持
痴呆老人的日常照料,通常由醫院、專門的養老院和家庭承擔,其中大部分工作都是由照料者完成的。照顧痴呆患者是一項非常辛苦的工作,照料者將承受相當大的體力和精神的壓力,甚至個人生活也會因此受到影響。因此社會以及醫療機構對痴呆照料者提供諮詢和支持是非常必要的。
不同國家向痴呆照料者提供的醫療、社會服務等資源有很大的差別。但痴呆照料者指導、照料者定期的精神健康檢查和對照料者支持是照料者需要的基本社會支持內容。
5.1 痴呆照料者
通過對痴呆照料者進行專業培訓,加強他們對痴呆患者護理的能力與技巧,從而有針對性地制訂照護計劃,提高照護效果,減輕照料者的負擔。
(1)照料者要學習與患者維持良好的溝通。痴呆患者在不同階段會表現出交流困難,早期常常表現出找詞困難,理解表達速度減慢,主動交流的意願減退,此時照料者要加強自己傾聽和理解的能力,鼓勵患者主動表達,並建議患者使用記事本等協助記憶改善交流。當後期患者語言交流能力逐漸下降,無法通過語言進行溝通時,照料者要通過適當的手勢、平和的聲音、溫柔的觸摸以及微笑來傳遞所要表達的信息。必要時,要像觀察嬰兒的需求那樣,從患者的身體語言、含糊不清的語言甚至叫喊聲中體會患者的意圖與需求。
(2)建立一個保持患者原有生活習慣的生活環境很重要。有序的生活常規能夠避免日常生活出現混亂,使患者有更多的安全保障。在患者尚有判斷能力時,可以讓患者參與討論和設計適合他們生活和護理的現行方案或未來方案(即：預先照料計劃advance care planning, ACP)。讓生活常規儘量符合患者病前所習慣的生活方式是進行方案設計時的重點。
(3)照料者要儘量保持患者獨立生活的能力。要隨時瞭解、把握和評估患者基本生活能力,儘量維持患者生活能力的獨立,儘量減少患者對他人的依賴,不要給予患者過度的照顧,讓其獨立生活的時間越長越好。在痴呆早期使用一些增進記憶的方法、保持工作生活簡單化、鼓勵患者適當鍛鍊、保持身體健康,都有助於患者保持最佳的現存功能。
(4)要注意幫助患者維持尊嚴、避免爭執、維持幽默感,特別要注意維持住所和生活環境的安全性,確保患者的人身安全。
5.2照料者定期的精神健康檢查
照料者一方面承擔著維繫家庭與撫養自己子女的責任,另一方面又承擔著照顧痴呆患者的任務,因此在經濟上、時間上、體力上長期承受著極大的負擔。痴呆患者智能與日常生活能力的逐步減退、日益加重的社會生活功能缺損,以及幻覺、猜疑、易激惹、攻擊、衝動、失眠等精神行為問題的出現,不僅會增加照料者的壓力,而且會對照料者的心理健康狀況造成一定不良影響。特別是痴呆患者出現的精神症狀,使得照料者在應付繁重的日常生活護理之外尚需承受很大的心理壓力。在長期的照料過程中,容易產生哀傷、負罪感、憤怒、困窘、孤獨、焦慮、抑鬱、軀體不適感等各種心理問題。而照料者負面的生理和心理健康狀況將影響對痴呆患者照料效果(Ⅲ級證據)。因此痴呆患者照料者的生理和心理健康狀況不容忽視,醫療工作者在關心、治療患者的同時,也要關注照料者的生理和心理健康,對照料者進行定期健康檢查,向照料者提供必要的支持和幫助。
5.3對照料者的支持
包括以下幾個方面:
(1)家庭和友鄰是最重要的支持來源。當家庭其他成員有能力幫助照料者時,要爭取說服或提醒家屬幫助分擔部分照料者的工作。通過召開家庭會議,和大家一起討論如何照顧患者。鼓勵照料者經常與朋友或鄰居交流照料中遇到的困難和照料心得。這不但可以使照料者感受到自己的價值,使患者得到幫助,而且也讓照料者有一個很好的舒解機會。特別是當照料者遇到緊急情形時,讓其瞭解有哪些人可以向他提供幫助。照料者應保持與朋友、家人以及患者家屬良好的關係,這對照料者是一個非常重要的支持來源。
(2)建立醫患聯誼會。照料者聯誼會等照料者互助團體是另一個對照料者有幫助的資源。這樣的團體提供了一個讓照料者聚會的機會,討論照顧上的問題及尋求解決的方法,並彼此提供有用的信息。
(3)照料者需要了解所在地區中相關的醫療、社會及經濟資源。醫師、護理人員及其他相關人員需要告訴照料者一些照料中的信息,比如照料者短期休假服務、痴呆患者居家服務、日間照顧中心及護理之家等,並介紹一些合適的資源來幫助照料者。
(4)需要幫助照料者培養學習及如何尋求和獲得幫助的能力。讓照料者瞭解個人的能力是有限的,當遭受困擾時,不要歸咎於自己或患者能力不足,要認識到這些問題都是疾病發展過程中需要面對的,應努力找出原因，並和朋友、家人或患者家屬、鄰居、社會服務機構等一起討論解決的方法。有研究報道照料者自身性格特點而不是客觀的患者照料成為導致照料者抑鬱的原因。因此,鼓勵照料者多與家人、朋友及患者家庭成員溝通,在感到心理壓力不能承受前,有必要儘快尋找支持和幫助以避免危機的產生。
(5)重視照料者自身的精神狀態和軀體狀態。照料者應保持良好的精神與軀體健康,以便更好地為痴呆患者提供長期的支持與幫助。鼓勵照料者留一點時間給自己。允許照料者階段性去做一些自己最想做的事情,定期讓照料者獲得充分的休息〈均為Ⅱ級證據)。
【推薦】
應該給痴呆患者照料者支持和幫助。(B級推薦)J
應該由專業醫生對痴呆照料者的精神壓力、軀體狀態和心理狀態進行定期評估。（C級推薦)
6．痴呆中的倫理與法律問題
6.1 痴呆的倫理問題
6.1.1診斷告知
醫護人員應當告知痴呆患者及家屬診斷真相,有利於患者尋求有效的治療並儘早安排今後的生活。幫助患者本人及家屬瞭解痴呆診斷及其含義,患者病情及所處的階段,並應提供一些對於診斷以及該種疾病的相關知識的資料。要留出足夠的時間回答家屬們的提問以及表明自己對病情的意見。對於重要的問題要加以重複,同時幫助他們為以後的生活以及診療做一些專業的指導。
6.1.2患者意願
痴呆患者由於智能衰退將逐漸喪失決策能力。隨著疾病的進展,患者的決策權漸漸需要由家屬、健康醫護人員所替代。在此過程中及時準確評估患者殘存的認知和決策能力是非常重要的。在患者尚存較好的決策能力時,應在充分遵循患者本人的意願基礎上,及時協助患者制定並記錄今後的生活計劃,該計劃具有法律效力;在需要徵詢患者意見時,應將較難的問題轉化為簡單的問題,以便讓患者做出判斷。
【推薦】
儘早告知痴呆患者及家屬患者的診斷及病情,並在充分遵循患者本人的意願基礎上，與家屬充分討論患者的生活計劃。
6.2 痴呆的法律問題
6.2.1患者的能力
痴呆引起的多數法律問題是關於患者的能力。我國司法實踐對患有精神發育遲滯和痴呆的公民行為能力、法律能力評定時考慮下列因素:①智力水平:是評定法律能力的重要依據。重度和極重度痴呆患者屬於無民事行為能力,中度患者屬於無民事行為能力或限定民事行為能力,輕度患者屬於限制或完全民事行為能力。②行為能力:社會適應能力狀況與行為評定關係更為密切，為了維護痴呆患者的權益,司法鑑定通常將痴呆患者評定為無行為能力和部分行為能力的人,並依法為他指定監護人。然後由監護人來代替他進行各種事務的處理和財產的管理等。③應當充分尊重患者在有能力表述自己真實意願時表述出來的意願。
痴呆患者晚期將失去判斷力。因此,應儘早與患者討論法律和財務方面的問題。如有可能,可找專門辦理患者法律問題的律師幫助,律師將幫患者制定法律和財務計劃。
6.2.2監護人
由於痴呆的精神症狀影響了對行為的實質性理解和辨認能力,為了維護他們的權益,司法鑑定時常評定為無行為能力和部分行為能力的人,並依法為他指定監護人。《中華人民共和國民法通則》第十七條規定,無民事行為能力或者限制民事行為能力的精神患者,其監護人通常為其配偶、子女和其他親屬。監護人通常指接受患者財務和法律權力的委託,並能從患者利益出發來做出正確決定的人。作為監護人應做到預先醫療指令,即:讓患者說出並記錄將來的生活計劃,尊重患者的意願。應瞭解各種醫療費用包括老年保健醫療、醫療輔助制度和私人保險所提供的各種服務,仔細查看患者保單所涵蓋的範圍,同時也應知曉所在地區政府提供何種資助。做好長遠打算避免不必要的開支。
6.2.3駕駛問題
在評估患者的開車能力時,醫生應考慮到公共安全和患者的獨立能力。醫師可以採用神經心理學評估量表評估患者認知功能損害情況,有損害者應暫時停止開車。2004年5月13日我國公安部發布71號令,對機動車駕駛證申領和使用規定中第十二條規定:器質性心臟病、癲癇病、梅尼埃病、眩暈症、癔症、帕金森病、精神病、痴呆以及影響肢體活動的神經系統疾病等妨礙安全駕駛的,不得申請機動車駕駛證。
7. 總結
近年來圍繞痴呆進行了大量臨床研究,為痴呆的診斷和治療逐漸規範化奠定了基礎。以瑞典國王島計劃(Kungsholmen project)、荷蘭鹿特丹研究(Rotterdam study)及美國卡什谷鎮研究(Cache County study)為代表的定群研究模式,為探討痴呆發病危險因素、合併用藥、人口學比例等痴呆相關問題提供了參考。神經心理學特點的分析,使現今對痴呆診斷更強調通過全面神經心理學評估來判定痴呆。實驗室檢查、神經影像學、電生理等輔助檢查技術近年來的發展,一定意義上推動痴呆病因診斷和鑑別診斷髮展。腦脊液中一些特殊蛋白如: β澱粉樣蛋白(Aβ)、總tau蛋白(T-tau)、磷酸化tau蛋白(P-tau)含量的檢測,提高了鑑別痴呆亞型的準確性和敏感性。結構性神經影像CT及MRI為排除可手術治療的痴呆提供保障。新興MRI功能影像學、MR波譜技術為研究認知活動時腦血流狀態以及活體特定區域腦組織的代謝狀態提供可能。尤其是代謝顯像的發展,如特異性診斷Alzheimer病的β-澱粉樣蛋白(Aβ)的PET顯像技術,提高了AD診斷的準確率。致病基因和易感基因的篩查,是近年痴呆病因探討的一個重要的方面,致病基因研究範圍逐漸擴大,由最初的家族性AD,現擴展到家族性額顳葉痴呆、家族性克-雅病和伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)等。高通量的單核苷酸多態性篩查研究結果提示,一些基因如:5-羥色胺受體7(HTR7)、煙酰胺核苷腺苷酰轉移酶3(NMNAT3)、類阿片樣結合蛋白/細胞黏附分子基因(OPCML)等可能成為新的散發性AD易感基因。腦電圖尤其是定量腦電圖、誘發電位已嘗試性用於痴呆診斷以及預後判斷。在痴呆治療學研究中,藥物治療仍是痴呆治療主要手段,針對痴呆病因的對因治療如:基因治療、免疫治療等尚處於臨床前研究階段。膽鹼酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑,其療效在AD、路易體痴呆等部分痴呆亞型中得到認可,並且2008年後這兩類現有痴呆治療藥物開始探討更多適應人群,如:膽鹼酯酶抑制劑先後對外傷後痴呆、多發硬化性伴發痴呆等非主導痴呆類型以及痴呆前期輕度認知功能障礙(包括VCI和MCI)的療效進行了觀察。卡巴拉汀帖劑、多奈哌齊口腔崩解片的使用提高了痴呆患者藥物治療的依從性。現今痴呆治療方案較前更為完善,除強調多種作用靶點藥物的聯合應用外,更加重視護理和認知康復在痴呆治療中作用,提倡在遵循痴呆分級護理基礎上,採取個體化護理,並提出應在患者保持一定認知功能前制定"預先照料計劃"。對護理涉及群體也強調對痴呆照料者的心理和身體負擔的疏導等。
未來痴呆診療研究,應著重在採用統一的診斷標準、療效評定標準基礎上,增強大樣本、多中心、隨機對照的前瞻性研究,以提高研究結果的論證強度。痴呆的輔助檢查如神經影像、電生理等檢測指標的參數或不同的技術方法有待進一步規範。藉助現代科研手段,從神經生物學、病理學、分子學等多個角度來闡明痴呆病因及研發藥物仍是未來一段時間內痴呆診療研究的方向和重點。建立和健全痴呆社會支持機構，也將是痴呆整體診療框架體系中一個待完善內容。
