近期，針對羥氯喹/氯喹治療COVID-19，引起了眾多爭議，也有很多試驗正在進行中，詳見醫咖會既往文章：一項表明羥氯喹可有效治療COVID-19的研究被嚴重質疑，期刊已展開調查
2020年4月24日，JAMA Netw Open刊登了一項針對重症COVID-19患者的IIb期隨機對照試驗的中期分析結果，相比低劑量（450mg，第一天2次，之後4天每天1次），更高劑量的磷酸氯喹（CQ）治療10天（600mg，每天2次），毒性反應和死亡率更高，特別是導致QTc間期延長。鑑於此，該研究表示，不應推薦高劑量氯喹治療重症COVID-19患者，尤其是同時接受阿奇黴素和奧司他韋治療的患者。
原文鏈接：
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2765270
兩項體外實驗顯示，氯喹在高濃度時才能發揮抗SARS-CoV作用。有專家建議CQ治療COVID-19患者時，劑量為500mg/次，每日兩次，連續10天（總劑量10g）。較短期的治療方案（如5天）可能會降低不良反應，但抗病毒作用可能也會消失。目前還沒有明確的總劑量推薦，大多數都是基於專家意見。
這項平行、雙盲、隨機、IIb期臨床試驗起始日期為2020年3月23日，共納入81例成年重症COVID-19住院患者，旨在評估不同劑量氯喹的安全性。患者被隨機分配至高劑量CQ（每次600mg，每天服用2次，共10天）或低劑量CQ（每次450mg，第1天服用2次，剩餘4天，每天1次）。研究主要結局為，與低劑量組相比，高劑量組的死亡率至少能降低50%。
基線特徵
81例患者被隨機分組，低劑量組40例，高劑量組41例。大多數患者（62/81,76.5%）通過RT-PCR確診為COVID-19，低劑量組31例（77.5%），高劑量組31例（75.6%）。其他未經過RT-PCR的患者，具有與COVID-19相符的臨床和流行病學特徵。根據數據和安全監查委員會（DSMB）的建議，於2020年4月5日進行了初步分析。
表1列出了入組患者的基線特徵。患者平均年齡為51.1歲（SD：13.9），大多數為男性（60 [75.3％]）。最常見的合併症為高血壓（25/55[45.5％]）、酒精依賴（14/51[27.5％]）、糖尿病（14/55[25.5％]）。高劑量組患者比低劑量組患者的年齡更大（平均年齡54.7 [SD：13.7] vs 47.4 [13.3]），心臟病更多見（5/28[17.9％] vs 0）。
所有患者均接受了阿奇黴素治療，低劑量和高劑量組中，使用奧司他韋的患者佔比分別為86.8％（33/38）和92.5％（37/40）。
表1. 基線特徵
安全性
第13天時的分析顯示，高劑量組中肌酸激酶（CK）升高的患者佔比高於低劑量組（7/14[50.0％] vs 6/19 [31.6％]）（表2）。
11例患者（11/73，15.1％）的QTcF間隔大於500毫秒，高劑量組中的佔比高於低劑量組（7/37[18.9％] vs 4/36[11.1％]）。高劑量組37例患者中有2例（2.7％）死亡前發生了室性心動過速，不伴尖端扭轉型室速(TdP) 。兩組在血液學或腎臟毒性方面無明顯差異。
表2. 第13天時的安全性評估
（注：文章確定時並非所有患者都完成了第13天的訪視和檢查）
死亡率結局
本研究樣本的總體死亡率是27.2％（95％CI，17.9％-38.2％）。高劑量組的死亡率是39.0％（16/41），低劑量組是15.0％（6/40）（圖2）。低劑量組和高劑量組的死亡患者中，分別有5例（5/6；83.3%）和14例患者（14/16,；87.5%）檢測到病毒RNA。
高劑量組與死亡率存在相關性（OR=3.6；95%CI 1.2-10.6），但在多因素分析中調整了年齡因素後，不再具有相關性（OR=2.8；95%CI 0.9-8.5）。5例慢性心臟病患者，有3例死亡，這些患者均未見室性心動過速和尖端扭轉型室速。
基於上述發現，高劑量氯喹組的結果與本研究的假設相反，DSMB建議高劑量組所有患者立即中斷治療，患者揭盲，都轉為低劑量治療。
共有27例患者在第0天和第4天採集了鼻咽和/或口咽樣本，結果顯示在第4天只有6例患者轉陰（22.2％）。
圖2. 生存分析結果
總結
這項研究中，在同時使用阿奇黴素和奧司他韋的情況下，高劑量CQ治療10天（總劑量12 g），無法繼續保證研究的安全性。
研究建議不應使用類似本研究的高劑量來治療COVID-19重症患者，尤其是對有基礎心臟病的老年患者，在同時接受其他心臟毒性藥物治療時，更應謹慎。 該研究尚未發現氯喹對患者死亡結局的明顯益處。
為了更好探索氯喹或羥氯喹在治療COVID-19中的作用，作者建議進一步的研究：（1）評估其作為預防用藥的隨機試驗；（2）評估其對輕症或中度患者療效的隨機試驗。
1. JAMA：美國5700例COVID-19住院患者的臨床特徵和結局
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